罗卡替尼单抗（Rocatinlimab）治疗中度至重度特应性皮炎的疗效和安全性：两项全球性的、双盲、安慰剂对照、随机化的3期临床试验（ROCKET-IGNITE和ROCKET-HORIZON）

罗卡替利玛（rocatinlimab）靶向OX40受体，通过抑制病理T细胞改善中重度特应性皮炎。III期试验IGNITE和HORIZON显示，300mg和150mg剂量在24周时EASI-75应答率分别为42%和36%（vs placebo 13%），vIGA-AD评分0/1应答率24%和19%（vs placebo 9%）。安全性良好，主要不良反应为发热（12%）和溃疡（4%），多为注射反应。研究证实OX40是治疗靶点，罗卡替利玛单药有效且安全。

　　
特应性皮炎（AD）是一种由复杂免疫机制驱动的慢性炎症性皮肤病，其典型特征包括皮肤屏障破坏、Th2型免疫应答过度激活以及效应和记忆T细胞异常增殖。现有生物制剂多聚焦于阻断Th2相关炎症因子（如IL-4、IL-13），但无法完全纠正T细胞稳态失衡，导致疾病反复发作和长期预后欠佳。近年来，OX40信号通路被证实与T细胞活化、增殖及记忆形成密切相关，其中OX40受体（OX40R）在激活的效应T细胞和记忆T细胞表面表达，通过介导细胞间相互作用维持慢性炎症状态。这一发现为靶向OX40R开发新型治疗策略提供了理论依据，而罗卡替尼拉姆（rocatinlimab）作为全人源 afucosylated IgG1单抗，通过特异性结合OX40R抑制异常T细胞活化和增殖，成为AD治疗领域的重要突破。

**研究设计及人群特征**
ROCKET系列试验包含IGNITE和HORIZON两项全球性III期随机双盲安慰剂对照研究，旨在验证罗卡替尼拉姆单药治疗中重度AD的疗效与安全性。两项试验均纳入18岁以上确诊AD≥1年的患者，要求EASI评分≥16且vIGA-AD评分≥3（中重度）。IGNITE试验（NCT05398445）采用3:2:2的剂量分组（300mg/150mg/安慰剂），而HORIZON试验（NCT05651711）采用3:1分组（300mg/安慰剂）。研究方案允许在试验初期使用 rescue therapy（局部用药、光疗或系统治疗），但一旦使用即视为非响应者。所有患者需接受24周治疗，每4周注射一次，最终评估终点为第24周的临床响应。

**核心疗效数据**
两项试验均达成主要终点：
1. **EASI-75应答率**：IGNITE中300mg组（42%）显著优于安慰剂组（13%），差异达29.5%（p<0.001）；150mg组（36%）较安慰剂提升23.4%（p<0.001）。HORIZON中300mg组应答率为33%，较安慰剂组（14%）提高19.1%（p<0.001）。
2. **vIGA-AD 0/1评分**：IGNITE中300mg组24%达清除或接近清除状态，较安慰剂组（9%）提升14.9%（p<0.001）；150mg组（19%）亦优于安慰剂（9%）。HORIZON中300mg组19%达终点，较安慰剂组（7%）提高12.8%（p<0.001）。
值得注意的是，所有剂量组的疗效在第24周后持续改善，提示长期治疗潜力。此外，患者报告的瘙痒和睡眠质量均显著优于安慰剂组，且既往生物制剂失败患者的应答率未显著降低，验证了罗卡替尼拉姆对难治性AD的适用性。

**安全性特征分析**
治疗相关不良事件（TEAEs）发生率在罗卡替尼拉姆组和安慰剂组间未见统计学差异。主要不良反应包括：
- **注射反应**：12%患者出现发热（多见于首剂后），6%出现寒战，均属轻中度且可逆。
- **黏膜病变**：4%患者报告口腔溃疡，与OX40R抑制效应相关。
- **严重不良事件**：发生率介于2%-5%（罗卡替尼拉姆组）和4%-6%（安慰剂组），未观察到死亡或严重过敏反应。
安全性数据支持罗卡替尼拉姆作为系统治疗方案的可行性，但需加强长期随访以评估迟发性不良反应。

**机制与临床价值**
罗卡替尼拉姆通过靶向OX40R抑制激活的效应T细胞和记忆T细胞增殖，同时保留调节性T细胞活性，实现T细胞亚群的重塑。与现有IL-4/IL-13抑制剂不同，该药物通过阻断OX40-CD40L信号轴干预Th2通路之外的多种T细胞功能，包括：
- **减少记忆T细胞持久性**：OX40R在记忆细胞中高表达，抑制后可降低慢性炎症的维持能力。
- **平衡Th1/Th2/Th17细胞群**：早期研究显示OX40R阳性细胞群与Th1/Th17扩增相关，罗卡替尼拉姆可能通过多靶点调节免疫应答。
- **阻断T细胞活化的级联反应**：OX40R介导的细胞间接触可触发IL-2分泌、CD40L表达等正反馈环路，抑制这些通路有助于打破炎症恶性循环。

**治疗策略优化方向**
研究团队通过剂量优化（300mg vs 150mg）发现高剂量组疗效更显著，但需权衡疗效提升与不良事件风险。此外，试验观察到亚洲人群（尤其是日本患者）对150mg剂量的应答率与全球数据一致，提示该剂量可能具有普适性，但需进一步验证不同亚人群的个体差异。关于给药频率，现有证据支持每4周一次的维持方案，但超长周期（如每8周一次）的疗效和安全性仍需探索。

**未来研究重点**
1. **长期疗效与安全性**：需跟踪超过1年的治疗数据，评估疾病复发率及迟发性不良反应。
2. **生物标志物指导用药**：探索OX40R表达水平、T细胞亚群比例等生物标志物与疗效的相关性，实现精准分层治疗。
3. **联合疗法潜力**：罗卡替尼拉姆与JAK抑制剂、IL-23抑制剂等存在协同可能，需开展联合治疗研究。
4. **儿童及青少年适应症**：现有数据仅涵盖成人患者，需补充针对儿童群体的临床试验。

**总结**
ROCKET系列试验首次系统验证了OX40R靶向治疗在AD中的临床价值。罗卡替尼拉姆通过多维度调节T细胞功能，在缓解皮肤症状的同时改善生活质量，且安全性可控。该研究不仅为AD治疗提供了新范式，更提示免疫检查点疗法可能突破现有生物制剂的疗效天花板。未来需结合真实世界数据，进一步优化剂量方案和联合治疗策略，推动这一创新疗法在临床广泛应用。