综述：糖尿病的当前治疗：一种整体方法

《Hormones-International Journal of Endocrinology and Metabolism》：Current treatment for diabetes: a holistic approach

本综述系统阐述了糖尿病个体化综合管理的最新进展，强调在生活方式干预（如地中海饮食和规律运动）基础上，优先选择具有心肾获益的新型降糖药物（如SGLT2i和GLP-1 RA），并针对不同糖尿病类型（T1D、T2D、LADA、MODY等）及合并症（如CVD、CKD、MASLD）制定了精准治疗策略，代表了从单纯血糖控制向改善远期结局的范式转变。

　　

引言：糖尿病的疾病谱

糖尿病是一组以慢性高血糖为特征的异质性疾病，其根本原因在于胰腺β细胞胰岛素分泌不足。不同类型的糖尿病，其β细胞功能障碍的程度各异。在1型糖尿病（T1D）中，β细胞功能因自身免疫性破坏而绝对衰竭。相比之下，2型糖尿病（T2D）的特征是相对的β细胞功能障碍，早期胰岛素分泌可能正常甚至升高，但不足以克服骨骼肌、脂肪组织和肝脏等关键代谢组织中的胰岛素抵抗（IR）。随着肥胖患病率的上升，出现了一种称为“双糖尿病”的新亚型，即自身免疫性糖尿病与IR共存。此外，糖尿病谱系还包括成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）、青年发病的成年型糖尿病（MODY）以及胰源性或3c型糖尿病（T3cD）等继发性糖尿病。

生活方式干预：治疗的基石

生活方式干预是糖尿病管理的核心。

饮食干预

解决超重问题是T2D管理的关键治疗目标。即使 modest（3-7%）的体重减轻也能显著改善血糖控制和降低心血管（CV）风险，而体重减轻超过10%则可能诱导T2D缓解。营养和体育活动作为可改变的生活方式因素，对T2D的预防和管理至关重要。目前认为不存在通用的“理想”饮食，营养策略必须个体化。美国糖尿病协会（ADA）强调个体化医学营养治疗（MNT），由合格营养师定期支持可使糖化血红蛋白（HbA_1c）降低高达2%。多种饮食模式被证明对T2D患者有益，包括地中海饮食、得舒饮食（DASH）等。地中海饮食因其富含单不饱和及多不饱和脂肪、长链脂肪酸和高比例的全植物性食物，与改善血糖控制、血脂谱和降低CV风险相关。简化的“糖尿病餐盘法”是实用的视觉指南。生酮饮食在短期内可降低HbA_1c，但可能与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高和某些必需营养素摄入不足有关。间歇性禁食对T2D患者可能有益。在没有确诊缺乏的情况下，通常不推荐使用补充剂。维生素D补充对糖尿病结局的影响证据不一致。服用二甲双胍者应每2-3年监测维生素B₁₂水平。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的非营养性甜味剂（NNS）可作为糖的替代品，但对血糖控制呈中性影响。

体育运动

体育运动同样至关重要，它能改善血糖控制、支持体重管理并提升整体健康。运动通过胰岛素非依赖性途径增强骨骼肌对葡萄糖的摄取，从而改善胰岛素敏感性。指南建议每周至少150分钟中等强度有氧活动，分3天以上进行，并辅以2-3次抗阻训练。即使是短期有氧运动也能通过改善胰岛素敏感性和减少肝脏葡萄糖生成来增强血糖控制，而有氧与抗阻训练相结合可带来更大的HbA_1c降幅。高强度间歇训练（HIIT）可能有益于T1D和T2D患者。对于T1D患者，运动需谨慎以防低血糖。常规运动前心脏筛查并非普遍推荐，但详细的病史询问至关重要。有并发症的患者需要特定预防措施。

行为疗法与心理支持

行为疗法和心理支持是有效糖尿病管理不可或缺的部分。抑郁症和焦虑症等心理障碍在糖尿病患者中常见，自我护理的负担可能导致“糖尿病痛苦”， negatively 影响治疗依从性、血糖控制和生活质量（QoL）。近20%的T1D患者和高达60%的T2D患者经历着较高的糖尿病相关痛苦。来自行为健康专业人士的支持，整合教育、心理社会干预和数字工具，可带来极大益处。正念自我同情干预和认知行为疗法（CBT）已被证明能减轻痛苦、焦虑和抑郁，促进更好地坚持饮食和运动目标。识别饮食失调也至关重要。

T2D的药物治疗

二甲双胍

数十年来，二甲双胍一直是T2D药物治疗的基石。其降糖作用主要源于抑制肝脏糖异生，从而改善胰岛素敏感性。该药通过抑制线粒体呼吸链复合物I和激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）发挥作用。胃肠道副作用常见，建议缓慢增量、使用缓释制剂、随餐服用以改善耐受性。需根据肾功能调整剂量。

磺脲类药物（SUs）

SUs通过结合胰腺β细胞中ATP敏感性钾通道的磺脲类受体亚基刺激胰岛素分泌。其胰岛素促泌作用不依赖于血糖水平，显著增加低血糖风险，并可能加速β细胞衰竭。其CV安全性存在担忧，但在资源有限的环境中仍具相关性，并对MODY3和MODY1亚型有效。

噻唑烷二酮类药物（TZDs）

TZDs通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）改善胰岛素敏感性。目前主要使用的是吡格列酮，但其应用因液体潴留、加重心力衰竭（HF）、体重增加和骨折风险增加等副作用而受限。

基于肠促胰素的疗法

二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4is）

DPP-4is通过抑制DPP-4酶延长内源性GLP-1和GIP的活性，温和地增强胰岛素分泌并抑制胰高血糖素。由于其降糖效能中等，且对体重、CV和肾脏结局影响中性，其使用已减少，但仍适用于轻度高血糖或低血糖风险高的老年患者。

胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）

GLP-1 RAs模拟内源性GLP-1，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素，延迟胃排空，促进饱腹感和β细胞保护。每周一次制剂（如度拉糖肽、司美格鲁肽）因其便利性和优效性已 largely 取代早期药物。司美格鲁肽口服制剂也已被批准。CVOTs如LEADER、SUSTAIN-6和REWIND证实了利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽的CV获益。FLOW研究进一步显示了司美格鲁肽在延缓T2D患者慢性肾脏病（CKD）进展方面的作用。

双重GLP-1/GIP受体激动剂（GLP-1/GIP RAs）

替尔泊肽等双重激动剂已被纳入糖尿病管理指南。SURPASS临床试验项目显示，在血糖控制和体重减轻方面，替尔泊肽优于安慰剂和几种已确立的降糖药。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）

SGLT2is通过阻断近曲小管（PCT）远段管腔表面的SGLT2蛋白，促进尿糖排泄。其降糖效能在中至高范围，但当估算肾小球滤过率（eGFR）低于45 mL/min/1.73 m²时效能最小。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS和DECLARE-TIMI 58等CVOTs证实了恩格列净、卡格列净和达格列净对HF和CV终点的有益作用。DAPA-HF、EMPEROR-Preserved和DELIVER等研究将SGLT2is的获益扩展到HFrEF和HFpEF患者，无论是否合并糖尿病。CREDENCE、DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY试验则证明了其肾脏保护作用。

第二代长效基础胰岛素和每周一次胰岛素疗法

随着T2D进展，许多患者最终需要胰岛素治疗。第二代基础胰岛素类似物（如德谷胰岛素、甘精胰岛素U300）比甘精胰岛素U100具有更平坦、更稳定的药代动力学和药效学特征，低血糖风险更低。每周一次基础胰岛素类似物（如艾可德胰岛素）的开发有望改善依从性。

T1D的药物治疗

T1D治疗的基石是强化胰岛素治疗，通过每日多次注射（MDI）或持续皮下胰岛素输注（CSII，即胰岛素泵）给药。准确的碳水化合物计数和持续葡萄糖监测（CGM）的使用至关重要。自动化胰岛素输送（AID）系统可实时自动管理基础和校正剂量。SGLT2is因增加糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险未获批准用于T1D，但可在密切临床监督下超说明书用于精选患者。GLP-1 RAs作为T1D的辅助治疗正在研究中。针对自身免疫的免疫靶向治疗（如抗CD3抗体替利珠单抗）也显示出延缓β细胞功能丧失的潜力。

其他类型糖尿病的药物治疗

LADA

LADA的管理需要独特且个体化的方法。治疗决策通常由C肽水平指导。生活方式修改应从诊断开始鼓励，口服降糖药可起始，但应避免使用可能加速β细胞衰竭的药物如SUs。随着时间推移，大多数患者将需要胰岛素。

单基因糖尿病

主要形式包括新生儿糖尿病和MODY。许多新生儿糖尿病患者可有效使用SUs而非胰岛素治疗。MODY约占所有糖尿病病例的1%，其不同亚型需要不同的管理策略：MODY2通常无需治疗；MODY1和MODY3对SUs反应良好；MODY5通常需要胰岛素一线治疗。准确诊断和遗传咨询至关重要。

妊娠期糖尿病（GDM）

GDM初始管理通过生活方式修改，包括个体化营养和体育活动。当需要药物治疗时，胰岛素是首选。格列本脲和二甲双胍并非一线选择。

胰源性及其他继发性糖尿病

胰源性糖尿病源于胰腺组织损伤或丧失。初始治疗通常涉及二甲双胍和/或胰岛素，但大多数患者最终需要胰岛素，基于肠促胰素的疗法通常避免使用。囊性纤维化相关糖尿病（CFRD）的管理需要高热量、高脂肪、高盐饮食，胰岛素是首选治疗。移植后糖尿病 mellitus（PTDM）是器官移植后的常见并发症，住院期间通常起始胰岛素治疗。免疫检查点抑制剂（ICIs）诱导的糖尿病模仿暴发性T1D，需要立即和终身胰岛素治疗。

糖尿病血脂异常的管理

血脂异常是糖尿病患者中非常普遍的合并症，是CV发病率和死亡率增加的主要贡献者。在T2D中，血脂异常主要由IR引起，产生致动脉粥样硬化性血脂谱，包括甘油三酯（TG）水平升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低和小而密低密度脂蛋白（sdLDL）颗粒浓度增加。在T1D中，血脂异常更常与血糖控制不佳相关。所有主要指南中，CV风险分层是确定降脂治疗强度的核心，LDL-C是主要治疗目标。生活方式修改至关重要。他汀类药物是一线药理药物。如果LDL-C目标未达到，通常加用依折麦布。对于高风险患者，可考虑使用PCSK9抑制剂或英克西兰。贝派酸酸是另一种选择。对于高甘油三酯血症，初始重点是优化生活方式和改善血糖控制。对于确诊ASCVD或高CV风险的患者，可考虑在他汀治疗基础上加用二十碳五烯酸乙酯（IPE）。当TG水平超过500 mg/dL时，推荐非诺贝特以降低急性胰腺炎风险。

糖尿病治疗：整体视角

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍是全球主要死亡原因，在糖尿病患者中患病率显著更高。高血压是ASCVD的关键可改变风险因素，应管理至目标血压低于130/80 mmHg。糖尿病患者的一线抗高血压治疗包括ACE抑制剂或ARBs。对于合并已确诊ASCVD或CKD的糖尿病患者，应在治疗方案中加入SGLT2i和/或GLP-1 RA。对于合并HF的患者，无论射血分数状态如何，优选具有明确CV获益的SGLT2i。阿司匹林推荐用于二级预防。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是最常见的慢性肝病，影响约65%的T2D患者。所有T2D个体应使用FIB-4指数等非侵入性工具进行纤维化评估。体重管理是MASLD管理的基石。GLP-1 RAs、吡格列酮、SGLT2is和替尔泊肽在管理MASLD/MASH方面显示出前景。Resmetirom和司美格鲁肽2.4 mg已获FDA批准用于治疗MASH和中度至晚期纤维化（F2-F3期）。尿白蛋白与肌酐比值（UACR）和eGFR的常规监测是糖尿病护理的标准。SGLT2is被推荐用于延缓CKD进展和减少CV及HF事件。

成为糖尿病学家的艺术

现代糖尿病学家可用的药理武器库已显著扩展。早期启用三种新型降糖药物类别（SGLT2is、GLP-1 RAs和替尔泊肽）以利用其对心血管和肾脏健康的多效性作用被强烈提倡。统一的治疗模式在糖尿病管理中 seldom 足够。熟练的临床医生必须不仅通过药物选择来定制治疗，还要通过与患者建立治疗联盟来培养。有效的护理需要让患者理解每种治疗背后的原理，赋予他们有意义地采纳治疗的能力，并支持长期依从性。糖尿病学家的角色超越了控制血糖、HbA_1c、血脂、白蛋白尿和血压。它涉及制定一个患者能够承诺的个性化、可持续的计划，在最小化副作用的同时降低并发症风险。同样重要的是，药物治疗必须建立在生活方式改变的基础上。有强有力的证据支持结构化饮食模式（特别是地中海饮食和DASH饮食）的代谢和CV益处。规律的体育活动、行为干预和心理支持经常发挥不可或缺的作用。