硫脲二硫化物作为3-丝氨酸蛋白酶类似物的潜在抑制剂：一种针对SARS-CoV-2的计算机模拟方法

《In Silico Pharmacology》：Thiuram disulfides as prospective inhibitors of 3-chymotrypsin-like cysteine protease: an in-silico approach targeting SARS-CoV-2

基于计算机模拟评估硫脲二硫化合物抑制新冠病毒3CLpro酶的潜力，发现DS6和DS9在结合亲和力、结构稳定性和无毒性方面优于现有药物nirmatrelvir。

　　

摘要

由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行需要针对3-类胰蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶（3CLpro）的有效治疗方法，这种酶对病毒复制至关重要。这项计算机模拟研究评估了12种硫脲二硫化物作为潜在的3CLpro抑制剂的效果。分子对接结果显示，DS4、DS6和DS9的结合亲和力优于nirmatrelvir（分别为-5.80、-5.11和-5.17 kcal/mol）。100纳秒的分子动力学模拟和MM/PBSA计算表明，DS6和DS9的结合自由能（ΔG）比nirmatrelvir更强（分别为-34.38和-33.27 kcal/mol，而nirmatrelvir为-21.10 ± 4.59 kcal/mol）。结构分析（DS6的RMSD为1.80 ?；RoG为22.34 ?；RMSF为7.19 ?）显示它们比nirmatrelvir具有更高的稳定性。通过对每个残基的详细分析，发现了关键的相互作用（例如，DS6中的HIP41具有-46.7 kcal/mol的静电相互作用）。通过pkCSM进行的毒性预测表明这些化合物不具有诱变性、肝毒性，也不会引起皮肤过敏。动态交叉相关分析显示存在影响构象灵活性的别构效应。硫脲二硫化物，尤其是DS6和DS9，作为3CLpro抑制剂显示出很大的潜力，需要进一步的实验验证。