针对DLBCL的MALT1抑制剂的计算优化：基于QSAR的分子对接与动力学研究

《In Silico Pharmacology》：Computational optimization of MALT1 inhibitors against DLBCL: a QSAR-guided molecular docking and dynamics study

MALT1抑制剂研发通过计算模型优化，化合物14f展现出最佳结合亲和力（-9.6 kcal/mol）和药代动力学特性，分子动力学证实其复合物稳定性。

　　

摘要

黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1（MALT1）是持续激活的NF-κB信号传导中的关键效应因子，它在活化的B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的致癌过程中起重要作用。在本研究中，我们采用了一种综合计算策略来设计和优化小分子MALT1抑制剂。通过统计验证的定量结构-活性关系模型（R2 = 0.86，Q2 = 0.82，CCC = 0.90）确定了与抑制剂效力相关的关键参数，对接模拟显示其结合亲和力介于-8.6至-9.6 kcal/mol之间。在MI-2系列化合物中，一种选择性的MALT1抑制剂化合物14兼具良好的对接亲和力（-8.9 kcal/mol）和强药代动力学特性，这为后续的合理优化提供了依据。衍生物14f表现最为突出，它不仅提高了肠道吸收率（96.9%），还具备良好的清除率（0.43 log ml/min/kg），并且不具有致突变性，同时展现出最强的结合亲和力（-9.6 kcal/mol）。分子动力学模拟证实了14f与MALT1复合物的稳定性：蛋白质主链的RMSD值保持在3 ?以内，配体在100纳秒内的波动幅度小于1 ?。综上所述，化合物14f成为DLBCL中抑制MALT1的理想候选分子骨架。但由于本研究仅基于计算结果，还需通过实验验证来确认这些发现。