通过计算机模拟（in silico）方法筛选潜在的FGF2抑制剂，用于癌症治疗

《In Silico Pharmacology》：In silico screening of potential FGF2 inhibitors for cancer therapy

癌症因FGF2信号通路失调导致难治性，本研究通过LEA3D数据库筛选出8种FDA批准药物，结合分子对接和动力学模拟验证其与FGF2（PDB:1BFG）的相互作用。结果显示化合物1-6和8与FGF2结合稳定且亲和力较高，为后续癌症治疗研究提供新方向。

　　

摘要

癌症仍然是全球主要的死亡原因之一，其特征是涉及细胞存活、增殖、分化和迁移的多个信号通路出现失调。其中，成纤维细胞生长因子2（FGF2）是一个关键的调节因子，它促进肿瘤生长和转移，并且在包括胶质母细胞瘤、胃癌、乳腺癌、急性髓系白血病、鼻咽癌和非小细胞肺癌在内的多种癌症中经常上调。许多癌症，如胶质母细胞瘤（FGF2在其中起关键作用），仍然无法治愈。癌症的异质性限制了治疗效果，这凸显了迫切需要开发多样化和更有效的治疗方案。在本研究中，利用LEA3D数据库对目标蛋白FGF2进行了基于结构的筛选，发现了八种获得FDA批准的药物：Elbasvir（1）、Velpatasvir（2）、Daclatasvir（3）、Ritonavir（4）、Paliperidone Palmitate（5）、Saralasin（6）、Nystatin（7）和Cobicistat（8），这些药物被认为具有干扰FGF2与其受体（FGFR）结合的能力，从而阻断下游的致癌信号通路。随后对这些潜在药物进行了分子对接或重新对接以及分子动力学（MD）模拟研究，研究对象是FGF2的晶体结构（PDB ID：1BFG）。分子对接研究表明，Elbasvir（1）的结合亲和力最强（-8.1 kcal/mol），其次是Velpatasvir（2）（-7.6 kcal/mol）、Daclatasvir（3）（-7.5 kcal/mol）、Ritonavir（4）（-6.2 kcal/mol）、Paliperidone Palmitate（5）（-5.9 kcal/mol）、Saralasin（6）（-5.4 kcal/mol）、Nystatin（7）（-5.2 kcal/mol）和Cobicistat（-5.1 kcal/mol）。分子动力学模拟进一步验证了这些药物与FGF2之间结合的稳定性，结果显示化合物1-6表现出最持久和稳定的相互作用，从而支持它们作为有效FGF2抑制剂的潜力。化合物8在100纳秒的分子动力学模拟过程中波动较小，并且在大约90纳秒时开始显示出稳定的结合。相比之下，化合物7在整个模拟过程中的稳定性最低。总体而言，本研究提供了FGF2与这些候选药物之间分子相互作用的机制见解，强调了化合物1-6和8在后续体外癌症治疗验证中的巨大潜力。