综述：肝细胞核因子1在肾脏脂质代谢中的作用：分子机制与治疗潜力

《Cell Biology and Toxicology》：Hepatocyte nuclear factor 1 in renal lipid metabolism: molecular mechanisms and therapeutic potentials

本综述系统阐述了肝细胞核因子1（HNF-1）家族（HNF-1α和HNF-1β）作为核心转录因子在肾脏脂质稳态中的关键作用。文章整合临床与实验证据，揭示了HNF-1通过调控胆固醇合成（HMGCR/SREBF2）、转运（ApoM）与摄取（PCSK9/LDLR）以及脂肪酸β-氧化（PPARGC1A）等通路影响肾脏脂质代谢的分子网络，并探讨了其突变（MODY3/5）与肾脏疾病（如CKD）的密切关联。最后，综述展望了靶向HNF-1的治疗策略（如药物、天然化合物、基因编辑）在精准肾脏病学中的应用潜力。

　　

肝细胞核因子1家族：肾脏脂质代谢的守门人

在代谢性疾病全球负担日益加重的背景下，糖尿病、肥胖和高血压的流行显著加剧了肾脏疾病的公共卫生威胁。肾脏作为一个高代谢活性器官，其能量供应主要依赖于脂肪酸β-氧化（FAO）。当游离脂肪酸（FFA）的流入超过线粒体的氧化能力时，过量的脂质会通过非氧化途径在肾实质细胞中积累，引发内质网（ER）应激、线粒体自噬受损和炎症小体激活等一系列细胞紊乱，这一过程被称为脂毒性。靶向调控肾脏脂质代谢网络已成为减缓慢性肾脏病（CKD）进展的有前景的治疗策略。

HNF-1的分子结构与功能域

肝细胞核因子1（HNF-1）家族包含两个进化上高度保守的亚型：HNF-1α和HNF-1β，它们共享超过70%的氨基酸序列同源性。两者通过同源或异源二聚化机制组装成功能性转录复合物。从结构上看，HNF-1α和HNF-1β分别由631和557个氨基酸残基组成，均包含四个主要结构域：N端二聚化结构域（DD）、用于序列特异性DNA识别的POUS结构域（POUS）、稳定DNA-蛋白质相互作用的POUH结构域（POUH）以及协调共激活因子募集的C端反式激活结构域（C-TAD）。

HNF-1的二聚化辅因子（DCoH）与HNF-1α和HNF-1β的N端结构域结合，形成独特的四螺旋束结构，通过构象重塑增强转录激活效率。POUS和POUH结构域共同构成经典的POU型DNA结合域，使其能够特异性识别反向回文序列5‘-GTTAATNATTAAC-3’。C-TAD的差异是区分两个亚型的重要特征，HNF-1α的C-TAD含有多个激活基序，便于招募组蛋白乙酰转移酶CBP/p300，从而通过染色质重塑提高转录效率；而HNF-1β的反式激活潜能较弱，主要依赖于与Zyxin和HDAC1等辅助因子的协同相互作用。

HNF-1在全身脂质调节中的作用

HNF-1通过其DNA结合域识别启动子、内含子或远端调控元件中的保守序列，同时利用C端反式激活域招募共激活因子（如CBP/p300），形成特定情境下的转录复合物，从而调控靶基因表达。作为脂质代谢的核心转录调节因子，HNF-1通过转录调控固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）等关键代谢调节因子，在全身脂质稳态中发挥核心作用。

临床证据表明，HNF-1α突变（P291fsinsC）可诱导肝脂肪变性和局部炎症，驱动非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）进展。同样，HNF-1β突变与血脂异常和肝细胞功能障碍密切相关。药理学抑制研究表明，抑制肝脏HNF-1可减少胆固醇摄取，显著减轻脂质沉积和脂肪变性。除了肝脏调节外，HNF-1失调还会破坏心脏、胰腺β细胞、肠道和脂肪等多个器官的脂质代谢。

HNF-1在肾脏脂质代谢中的角色

临床和遗传证据突显了HNF-1基因家族在脂质代谢和肾功能中的关键作用。携带HNF-1α p.Gly292fs突变的患者表现出空腹非酯化脂肪酸（NEFA）升高、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间脂解抑制受损以及体重指数（BMI）异常降低。在HNF-1α突变携带者中，相当一部分会发展为微血管并发症或微量白蛋白尿，甚至进展为持续性蛋白尿或慢性肾衰竭。HNF-1α通过调节钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）和钠-磷酸盐协同转运蛋白IIa（NaPi-IIa）的表达参与物质重吸收，其功能障碍可能通过破坏肾小管脂质微环境驱动全身代谢紊乱。

对一名患有17q12微缺失和HNF-1β突变的年轻成年发病型糖尿病5型（MODY5）患者的病例研究揭示了严重的血脂异常，并伴有系统性脂肪萎缩。队列分析进一步表明，HNF-1β/MODY5患者普遍表现出肾功能障碍，同时伴有脂蛋白(a)浓度达到或超过正常上限。大型队列分析显示，HNF-1β单核苷酸多态性（SNP）rs7501939-T等位基因与极低密度脂蛋白（VLDL）亚类浓度呈正相关，与大致高密度脂蛋白（HDL）颗粒呈负相关，但在调整甘油三酯（TG）后这些关联消失，提示HNF-1β可能通过调节TG代谢间接影响脂蛋白谱。

HNF-1调节肾脏脂质代谢的潜在机制

HNF-1家族通过多种途径调节肾脏胆固醇代谢，主要涉及胆固醇的合成、摄取和转运。在胆固醇合成调节方面，HNF-1β通过直接调节胆固醇生物合成限速酶HMGCR和胆固醇稳态主调节因子固醇调节元件结合转录因子2（SREBF2）的转录活性，对维持肾脏胆固醇合成至关重要。在显性负性HNF1-β突变体（缺乏C-TAD）的肾上皮细胞和Hnf-1β^-/-小鼠中，HMGCR和SREBF2的转录抑制使胆固醇合成率降低55%。

HNF-1通过PCSK9的转录控制来调节低密度脂蛋白受体（LDLR）介导的胆固醇摄取。HNF-1β直接激活PCSK9外显子1上游419 bp的一个保守顺式元件，使启动子活性增强3.5倍。在炎症模型中，肾脏HNF1-α和PCSK9 mRNA/蛋白水平的协调性降低与LDLR表达上调相关，驱动胆固醇积累。在分子机制上，HNF-1转录调节肾脏PCSK9表达，并促进细胞表面LDLR的溶酶体降解途径，从而实现对肾脏胆固醇摄取能力的精确调控。

此外，HNF-1在胆固醇转运中表现出独特的调节功能。HNF-1α通过结合一个进化上保守的启动子区域（-103至-88 bp）来转录激活载脂蛋白M（ApoM）。HNF-1α^-/-小鼠表现出肾脏ApoM完全缺失，杂合子则显示血清ApoM呈剂量依赖性降低。电泳迁移率变动分析（EMSA）和荧光素酶报告基因实验验证了HNF-1α直接结合并激活ApoM启动子。由于ApoM是高密度脂蛋白（HDL）的关键组成部分，HNF-1α通过增强HDL介导的胆固醇外流效率来保护肾脏健康。

HNF-1协调肾脏甘油三酯代谢的潜在分子机制

作为肾脏脂质代谢的核心调节因子，HNF-1家族不仅协调胆固醇稳态，还通过法尼醇X受体（FXR）信号整合甘油三酯代谢，从而实现对多脂质系统的全面调节。在肾脏病理中，FXR及其靶基因表现出显著失调，与脂质积累相关。HNF-1α直接结合一个保守的FXR启动子区域（-201至-217 bp），使其活性增强六倍。虽然在肝脏中首次发现此现象，但后续研究表明HNF-1β在肾脏中具有类似的调节功能。具体来说，HNF-1β突变小鼠肾脏中FXR表达显著下调，而在高渗应激条件下，HNF-1β直接结合并转录激活FXR启动子。

在1型糖尿病模型中，FXR缺陷会触发SREBP-1c及其下游脂肪生成靶点（FASN, ACC, SCD-1）的异常激活，同时上调LDL受体和凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1（LOX-1）的表达。这种双重失调协同放大肾脏脂质合成代谢和异位摄取，加剧糖尿病肾病中的脂毒性应激。值得注意的是，FXR激动剂治疗有效改善了上述病理过程。在db/db小鼠的肾组织中，FXR激动剂抑制SREBP-1c表达，同时增强ATP结合盒转运体A1（ABCA1）（一种关键的胆固醇外流调节因子）的转录活性。这种双靶点干预显著减少了肾脏甘油三酯积累。

HNF-1对肾脏脂肪酸代谢的潜在调节

HNF-1转录因子家族对肾脏脂肪酸代谢和氧化应激具有多维调节作用。在肾小管上皮细胞中，HNF-1α直接结合磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PCK1）的启动子区域（-200至-180 bp）。该结合位点的突变使PCK1基础转录活性降低约50%，并损害核受体（如PPARα, RXR）的共调节效应。临床上，PCK1缺陷患者会在肝脏和肾脏出现显著的异常脂肪堆积，这可能与糖异生途径关键酶功能缺陷引发的线粒体能量代谢紊乱有关。

此外，在糖尿病肾病中，PCK1过表达可减轻肾纤维化，保护线粒体功能，并减少与脂毒性相关的小管凋亡。作为脂质过氧化的关键介质，细胞色素P450 2E1（CYP2E1）通过HNF1依赖性结合其启动子区域在肝脏中被转录激活。在急性肾损伤（AKI）小鼠模型中， Cheng等人利用免疫共沉淀（Co-IP）和染色质免疫沉淀（ChIP）分析重复了这一调节轴，证明抑制HNF-1α可降低肾脏CYP2E1的转录表达，从而抑制肾脏活性氧（ROS）产生和脂质过氧化。

研究表明，HNF-1β直接调节PPARGC1A的转录，控制近端小管线粒体形态和呼吸。在其缺陷细胞中，PPARGC1A转录下调导致细胞氧化磷酸化受损和脂肪酸氧化利用减少，以及细胞内脂质异常堆积。此外，HNF-1β功能障碍会破坏铁死亡的调节平衡。将携带HNF-1β突变（c.445C>A）的质粒转染到小鼠肾系膜细胞中，可显著上调铁死亡促进因子长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）的表达水平，并下调铁死亡保护因子谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达水平，同时导致细胞内ROS水平增加，从而增强细胞对铁死亡的敏感性并加剧脂质过氧化过程。

Sabine等人指出，HNF-1β可通过直接结合其启动子区域中的HNF1特异性位点来调节血管紧张素转换酶2（ACE2）的转录。在ACE2缺陷的肥胖相关肾小球病（ORG）小鼠模型中，研究人员观察到脂质合成基因（ADRP, ACC, FASN）表达上调，同时伴有核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路失活，表现为肾脏脂质异常沉积。进一步研究表明，ACE2过表达通过激活Nrf2通路（其机制涉及Nrf2介导的脂质合成因子（FASN, ACC, SREBP-1c）下调）来改善脂质沉积，从而减少游离脂肪酸（FFA）和甘油三酯（TG）的过度产生。

HNF-1临床转化与靶向治疗

HNF-1介导的分子网络的阐明不仅强调了其在肾脏脂质代谢中的核心作用，也凸显了其临床相关性和转化应用价值。HNF-1家族的基因突变和失调是肾脏发育异常和代谢紊乱的关键病因因素。在年轻成年发病型糖尿病（MODY）中，HNF-1α突变导致MODY3，而HNF-1β突变导致MODY5，两者均与肾脏脂质失调密切相关。临床上，61-90%的HNF-1β突变携带者表现出结构或功能性肾脏异常，其病理表型具有显著异质性，主要涵盖肾囊肿和糖尿病（RCAD）、肾小球囊性肾病（GCKD）、常染色体显性肾小管间质肾病（ADTKD）以及先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT）。值得注意的是，12%的HNF-1β突变携带者会进展至终末期肾病（ESRD），肾功能下降可能与全身性和肾内脂质积累有关。

目前，HNF-1家族异常与肾脏疾病的临床关联已逐渐从分子机制转化为诊断应用。在组织病理学水平，HNF-1β蛋白的免疫组织化学缺失已成为区分嫌色细胞肾细胞癌（ChRCC）和肾嗜酸细胞腺瘤（RO）的关键病理学标准，其诊断效能显著优于传统形态学指标。在液体活检领域，基于外泌体检测的技术发展迅速。检测尿外泌体中HNF-1β mRNA水平与肾小管损伤标志物KIM-1/NGAL之间的潜在相关性已成为可能，其动态变化可能反映肾功能下降的进展（需多中心数据验证）。此外，无创产前检测技术已开始探索HNF-1β突变与先天性肾脏畸形之间的关联，其技术可行性已在其他单基因肾脏疾病（如多囊肾病PKD）中得到验证。

HNF-1靶向干预的启示

HNF-1作为代谢调节的核心转录因子，其靶向干预在药物重定向、生物活性天然化合物开发和表观遗传调控机制方面取得了实质性进展。经典降糖药二甲双胍通过增强AMP活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化，调节HNF-1α和SREBP-2的转录活性，从而抑制肝脏PCSK9表达并促进低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）清除。类似地，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽以HNF1α依赖性方式降低PCSK9水平，改善2型糖尿病中的脂质代谢紊乱。普伐他汀通过下调HNF-1α恢复慢性胆汁淤积大鼠的胆汁酸和胆固醇稳态，而天然增效剂Lunasin通过拮抗HNF1α-PCSK9信号轴，增强辛伐他汀对TG和LDL-C的降低效果（超过50%）。

天然产物在调节HNF-1介导的通路方面显示出显著的治疗潜力。小檗碱通过泛素-蛋白酶体系统降解HNF-1α蛋白，抑制PCSK9转录，降低血清总胆固醇水平。白藜芦醇激活HNF1-β/GPX1通路，减轻六价铬[Cr(VI)]诱导的糖脂代谢紊乱，表明其可能通过减轻肾脏氧化应激和脂质代谢重编程来减轻重金属肾毒性。黄精黄酮通过增强HNF1-β的SUMO化修饰，抑制分拣蛋白（Sortilin）介导的脂质积累并延缓动脉粥样硬化斑块形成，这种翻译后修饰调节模式可能适用于HNF1β突变型多囊肾病的蛋白质稳定性修复。姜黄素和番茄红素均能通过抑制SREBP-2/HNF-1α轴或通过HNF-1α下调尼曼匹克C1型类似蛋白1（NPC1L1）的表达来减少肠道胆固醇吸收，提示HNF-1可能通过调节肠-肾轴影响全身脂质代谢，为干预肾脏脂质紊乱提供了新靶点。齐墩果酸通过HNF1β-PPARγ信号通路逆转多氯联苯（PCB）诱导的氧化应激和胰岛素抵抗，其抗纤维化作用有待在肾间质纤维化模型中验证。

非编码RNA（ncRNA）和翻译后修饰剂为靶向HNF-1提供了创新策略。miR-802通过抑制HNF-1β表达来阻断糖酵解依赖性卵巢透明细胞癌。miR-92a通过结合HNF-1β的3‘非翻译区（3’UTR）减缓PKD进展。这些发现凸显了肾脏特异性基因编辑工具（如CRISPR激活系统或siRNA递送平台）在肾脏疾病中精确调控HNF-1通路的潜力。

结论与展望

HNF-1家族（HNF-1α和HNF-1β）通过其POU结构域结合保守的启动子序列（如GTTAATNATTAAC），作为肾脏脂质代谢的潜在调节器，动态协调胆固醇、甘油三酯和脂肪酸代谢网络。然而，它们的调节作用表现出二元复杂性。例如，HNF-1β激活HMGCR/SREBF2以促进胆固醇合成，同时上调PCSK9以抑制LDLR介导的胆固醇摄取。它还通过激活PPARGC1A增强线粒体β-氧化，创造了一个动态的“合成-清除”平衡。这种矛盾机制可能反映了其对脂质稳态的精确控制——在维持基础代谢需求的同时防止病理性脂质超载。在慢性炎症条件下，PCSK9-LDLR轴的失调可能使这种平衡倾向于过度的胆固醇合成，加剧肾脏脂质沉积。类似地，HNF-1α通过促进LDLR降解减少脂质积累，并通过上调PCK1改善线粒体功能。然而，其诱导CYP2E1可能通过ROS过量产生加重肾小管损伤，凸显了其效应的情境依赖性。

尽管临床和机制研究已确立HNF-1家族功能障碍与肾脏/脂质代谢紊乱之间的强关联，并且现有的药理学干预（如普伐他汀、小檗碱）通过靶向HNF-1α/β在改善脂质稳态方面显示出初步结果，但仍存在多重局限性和挑战。未来的研究需要构建一个多维度的研究框架：整合单细胞测序和条件性基因编辑技术，分析HNF-1家族在肾脏特定细胞类型中的调控网络；利用人工智能驱动平台预测HNF-1家族与上游/下游代谢调节因子之间的动态相互作用；设计亚型特异性激动剂并结合肾脏靶向递送系统（纳米颗粒、外泌体）以提高干预精度；探索靶向HNF-1家族并与糖脂串扰调节和抗纤维化功能相结合的联合治疗策略。通过多组学分析、类器官疾病建模和临床队列验证的跨学科整合，这些努力将弥合HNF-1相关肾脏病理的机制探索与精准医学之间的鸿沟。