综述：铁死亡在肝纤维化中的作用及其潜在干预策略

《Cell Biology and Toxicology》：Ferroptosis in liver fibrosis and its potential intervention strategy

本综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）在肝纤维化中的双重角色，既可通过诱导肝星状细胞（HSC）死亡抑制纤维化，又能通过损伤肝细胞和巨噬细胞促进纤维化进程。文章深入探讨了不同病因（如病毒性肝炎、MASLD、ALD）下铁死亡的相关机制，并总结了靶向铁死亡的关键靶点（如GPX4、SLC7A11、NCOA4）及干预策略（如诱导剂/抑制剂），为肝纤维化的精准治疗提供了新视角。

　　

铁死亡在肝纤维化中的双重角色

肝纤维化是慢性肝损伤向肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）发展的关键环节，其特征是肝星状细胞（HSC）活化及细胞外基质（ECM）过度沉积。目前尚无针对肝纤维化的特效药物。铁死亡作为一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，以脂质过氧化和抗氧化系统失调为核心特征，在肝纤维化中扮演着复杂双重角色：一方面，诱导HSC铁死亡可清除活化的HSC，抑制纤维化；另一方面，铁死亡可损伤肝细胞和巨噬细胞，反而激活HSC并加速纤维化进程。

细胞特异性铁死亡在肝纤维化中的作用

肝细胞：肝细胞铁死亡是肝纤维化的重要驱动力。铁死亡肝细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs）和趋化因子（如CCL2、CCL7），招募巨噬细胞并激活HSC，促进炎症和纤维化。例如，二氧化硅纳米颗粒（SiNPs）长期暴露可通过NCOA4介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）引发肝细胞铁死亡，进而导致肝纤维化。

巨噬细胞与库普弗细胞（KC）：铁死亡肝细胞释放的HMGB1通过AGER1受体激活巨噬细胞，促进M1极化并分泌IL-6、TNF-α等促炎因子，进一步激活HSC。铁过载的KC通过MiT/TFE转录因子促进代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）相关纤维化。相反，KC也可通过清除肝细胞来源的含铁外泌体（EVs），维持肝内铁稳态，防止HSC过度活化。

肝星状细胞（HSC）：诱导HSC铁死亡是抗纤维化的重要策略。例如，Simvastatin通过抑制甲羟戊酸通路下调GPX4，诱导HSC铁死亡；Sorafenib通过HIF-1α/SLC7A11通路促进HSC铁死亡。然而，铁过载也可能通过AP-1通路激活HSC，提示铁死亡在HSC中的作用需精准调控。

不同病因肝纤维化中的铁死亡机制

病毒性肝炎：HBV来源的miR-222通过抑制转铁蛋白受体（TFRC）表达，抑制HSC铁死亡并促进其活化；HCV核心蛋白降低肝窦内皮细胞（LSEC）一氧化氮（NO）合成，加重纤维化。

MASLD与ALD：MASLD患者肝内脂质过氧化标志物（如4-HNE、8-OHdG）升高，胆固醇积累通过维持GPX4水平保护HSC免受铁死亡。酒精性肝病（ALD）中，miR-214通过上调ACSL4等基因增强肝细胞铁死亡敏感性；铁过载激活KC和HSC，促进炎症和纤维化。

药物与毒素性肝损伤：四氯化碳（CCl₄）诱导的肝纤维化中，FUNDC1通过线粒体自噬降解GPX4，加剧铁死亡；SiNPs通过NCOA4介导的铁蛋白自噬引发肝细胞铁死亡。

靶向铁死亡的干预策略

铁死亡诱导剂：包括抑制System X_c^-（如Sorafenib、Doxofylline）、直接抑制GPX4（如Simvastatin）或诱导脂质过氧化（如Artemether）的化合物。天然产物如小檗碱（Berberine）通过促进ROS积累诱导HSC铁死亡。

铁死亡抑制剂：通过激活Nrf2通路（如Liraglutide）、上调System X_c^-（如Artemisia argyi精油）或阻断ACSL4/ALOX15（如Liproxstatin-1）抑制铁死亡，保护肝细胞。

靶向HSC的铁死亡诱导策略：利用纳米颗粒（如负载Germacrone的HSC靶向纳米粒）或间充质干细胞外泌体（MSC-ex）选择性诱导HSC铁死亡，避免损伤肝细胞。研究表明，HSC对xCT抑制更敏感，而肝细胞具有耐药性。

非编码RNA与表观遗传调控：miR-214通过转录激活ACSL4等基因增强肝细胞铁死亡；LncRNA-MEG3促进肝癌细胞铁死亡；TRIM26通过泛素化SLC7A11诱导HSC铁死亡。

展望与挑战

未来研究需解决铁死亡调控的细胞特异性、时机和强度问题。开发靶向HSC的铁死亡诱导剂（如纳米载体）或联合现有药物（如Lenvatinib）可能突破治疗瓶颈。同时，需探索非侵入性生物标志物（如循环ncRNA）用于疗效监测。尽管铁死亡调控剂多数处于临床前阶段，其精准应用为肝纤维化治疗提供了新方向。