《Ophthalmology Glaucoma》：Glaucoma Polygenic Risk Scores Demonstrate Heterogeneous Performance across Two Large Multiethnic Cohorts
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多基因风险评分在青光眼中的群体与个体水平表现不一致，需作为辅助工具并改进标准化方法。
Niloufar Bineshfar|Liyin Chen|Yan Zhao|Kanza Aziz|Nazlee Zebardast
马萨诸塞州眼耳医院眼科，哈佛医学院，波士顿，MA
摘要
目的
青光眼是不可逆失明的主要原因之一。尽管多基因风险评分（PRSs）在患者风险分层方面显示出潜力，但其在不同人群中的稳定性和可靠性尚未得到充分研究。本研究旨在确定已发表的青光眼PRSs在两个大型、多民族队列中是否表现出一致的人群水平性能和个体风险分配能力。
设计
横断面研究。
研究对象、参与者及对照组：
共纳入243,300名个体（7,190例开角型青光眼（OAG）患者；236,110名对照组）来自“All of Us”（AoU）研究项目，以及30,306名个体（1,899例OAG患者；28,407名对照组）来自Mass General Brigham（MGB）生物库。参与者年龄≥35岁，并具有可用的基因型和电子健康记录（EHR）表型数据。
方法
我们使用逻辑回归模型评估了《多基因评分目录》中发布的11种青光眼PRSs的性能。通过皮尔逊相关系数和杰卡德指数（Jaccard index）来评估PRSs在风险分类上的一致性。
主要结果和指标：
研究探讨了这些PRSs与开角型青光眼之间的关联，以及PRSs在风险分类上的一致性。
结果
较高的PRSs均与较高的OAG风险显著相关；比值比（OR）范围分别为：AoU队列为1.17至1.41，MGB队列为1.17至1.57。在AoU队列中，欧洲血统个体的关联最强（OR为1.22–1.55），而在非洲血统（OR为1.08–1.21）和混血美国血统（OR为1.09–1.33）个体中关联减弱。尽管在人群水平上表现一致，但不同PRSs之间的个体风险一致性较低：高风险分类的中位皮尔逊相关系数为0.42（四分位数范围：0.35–0.50），中位杰卡德指数为0.16（四分位数范围：0.13–0.19）。这种不一致性在病例、对照组、不同血统以及两个队列中均存在。
结论
我们的结果表明，虽然PRSs能够在队列层面预测青光眼风险，但其在个体层面的不稳定性限制了其独立临床应用。因此，PRSs应作为已确定的青光眼风险因素的补充工具。未来的工作应重点开发评估PRSs可靠性的工具，并标准化分析方法，以提高其可比性和临床适用性。
引言
青光眼以进行性视神经损伤和视野丧失为特征，是全球不可逆失明的主要原因。其病因复杂，涉及遗传和环境因素。开角型青光眼是最具遗传性的复杂人类疾病之一，目前已鉴定出数百个相关基因位点。过去十年中，全基因组关联研究（GWAS）发现了300多个与OAG及相关表型（如眼内压IOP和视神经头形态）相关的基因位点。多基因风险评分（PRSs）通过整合全基因组变异效应，成为量化遗传易感性的有效工具，可用于评估青光眼等复杂疾病的风险。PRSs能够有效识别患病个体、病情较重的个体，并预测疾病进展速度。然而，GWAS中的血统构成、表型定义和统计方法的差异可能显著影响PRSs在不同人群中的表现。近期在PRS方法学方面的进展，包括多血统GWAS、精细定位和综合评分技术，旨在提高其准确性和泛化能力。尽管如此，不同PRSs在个体风险分类上的一致性仍需进一步研究，这对临床应用和个性化医疗提出了挑战。本研究通过两个独立的多民族队列（All of Us和Mass General Brigham生物库）评估了多种PRSs之间的一致性及其临床效用，以更好地了解遗传风险分层在青光眼诊疗中的价值。
研究设计
本研究使用了“All of Us”研究项目（Controlled Tier Dataset v8）和MGB生物库的数据。All of Us是一项由NIH资助的纵向研究计划，旨在通过收集超过560,000名个体的遗传、临床和生活方式数据来推进精准医疗。MGB生物库是一个与电子健康记录（EHR）和调查数据相连的研究生物库，包含超过135,000名参与者的数据，其中36,000多名个体提供了遗传信息。
临床特征
AoU队列包括7,190名OAG患者和236,110名对照组；MGB队列包括1,899名OAG患者和28,407名对照组（表1）。AoU队列的平均入组年龄为59.5岁，57.7%的参与者为女性。血统分布为：欧洲血统占61.9%，非洲血统占21.0%，混血美国血统占17.0%。MGB队列的平均年龄为64.3岁，52.4%的参与者为女性。参与者主要为欧洲血统（89.5%）。
讨论
本研究评估了11种已发表的OAGPRSs在两个大型多民族生物库队列中的表现。在两个队列中，所有评估的PRSs在人群水平上均与OAG显著相关，但在不同血统群体内的表现存在差异。不出所料，这些PRSs在欧洲血统个体中的表现最好，而在非洲血统和混血美国血统个体中的效果则有所减弱，这反映了欧洲中心型GWAS衍生PRSs普遍适用性的持续挑战。
利益冲突
NZ从Sanofi/Genzyme公司获得咨询费用。
致谢
我们衷心感谢“All of Us”项目的所有参与者，没有他们的贡献，这项研究就无法完成。同时，我们也感谢美国国立卫生研究院（https://allofus.nih.gov/）提供本研究所需的参与者数据。
资助/支持
本研究得到了NEI 1R01EY036518项目（Zebardast博士资助）的支持。“All of Us”研究项目由美国国立卫生研究院区域办公室资助。
