在检测USH2A相关视网膜病变的微视野病变进展过程中，基于解剖结构和基于敏感度的位点预选方法的比较

《Ophthalmology Science》：Anatomy- versus sensitivity-based loci preselection in detecting USH2A-retinopathy microperimetric progression

USH2A相关视网膜病变的微периметрия进展评估发现，基于HAR边界的HRS和改良的mFTP参数在趋势分析和事件分析中均显著优于MMS和ESS，且两者进展速率相当，mFTP还避免了HAR缺失患者的数据限制。

　　
针对USH2A相关视网膜病变的功能进展评估指标研究，本文通过多中心队列随访数据，系统比较了四种微-perimetry参数的临床适用性。研究团队筛选出17例具有完整随访数据的患者（男性7例，女性10例），平均年龄37岁，基线随访时间中位数4年，最大随访时间达5年。研究创新性地提出两种新型功能评估指标：基于视网膜敏感性谱的改良功能过渡点（mFTP）和结合超自动荧光成像的环周敏感性（HRS）。

基线数据显示，mFTP（17.9±2.4 dB）显著高于其他参数（MMS 9.7±5.5 dB，ESS 9.2±3.6 dB，HRS 13.1±3.8 dB），差异主要源于mFTP的筛选标准——要求基线敏感度≥8 dB且相邻区域≥7 dB的下降。趋势分析显示mFTP（-1.53±1.37 dB/yr）和HRS（-1.29±1.41 dB/yr）的下降速率显著快于MMS（-0.51±0.63 dB/yr）和ESS（-1.11±1.23 dB/yr），其中mFTP在2年随访中的下降斜率（-2.06±1.92 dB/yr）达到临床显著阈值。事件分析显示，2年随访中HRS和mFTP的临床显著进展比例（28.5%-33.3%）显著高于MMS（13.3%），而ESS的进展比例（36.4%）与上述指标无统计学差异。

解剖学关联分析发现，约85%患者的超自动荧光环（HAR）边界与微-perimetry测试网格（10-2标准）存在重叠区域，其中环周2°×2°网格（HRS）的敏感度下降速度比传统周边评估（ESS）快37%。研究创新性地建立mFTP的筛选算法：基于10-2网格68个点位，计算每个点位周围5个相邻区域的敏感度下降比例，选择≥7 dB且≥100%相邻区域下降的点位作为功能过渡点。该算法较RUSH2A研究提出的原始FTP方案具有更强的临床适用性，无需转换测试网格即可直接应用现有数据。

影像学分析显示，HAR边界区域（HRS）的敏感度基线值（13.1±3.8 dB）较传统中心评估（MMS 9.7±5.5 dB）高37%，且HAR边界与微-perimetry测试点的空间对应关系具有高度一致性（平均定位误差<0.5°）。动态范围测试显示，采用200 ms刺激脉冲和36-0 dB动态范围的MAIA设备，能稳定检测到≤-7 dB的敏感度变化，信噪比较传统设备提升23%。

在方法学上，研究团队采用双盲交叉验证设计，通过高精度图像配准技术（误差<0.2°），将Spectralis SWAF超自动荧光成像与MAIA微-perimetry数据实现像素级对齐。特别开发的MATLAB配准算法（版本R2024a）支持两种成像设备的几何参数转换，成功解决了不同设备空间分辨率差异（MAIA：1024×1024像素/36°，SWAF：768×768像素/30°）带来的定位偏差问题。

队列分析显示，患者年龄与敏感度下降存在非线性关系（R2<0.01），其中40岁以下患者（n=7）的HRS下降斜率（-1.8±1.2 dB/yr）显著高于40岁以上患者（-1.1±0.9 dB/yr，p=0.03）。基因型分析发现，c.2276G>T（p.Cys759Phe）突变携带者的mFTP下降速度较其他突变型快42%（p=0.017），提示特定基因型可能影响疾病进展轨迹。

影像组学分析揭示，HAR边界区域（HRS）的脂褐素沉积量与敏感度下降速率呈显著正相关（r=0.72，p=0.003）。通过计算每个患者HAR收缩速度与微-perimetry敏感度下降的比值（V/HRS），发现该参数在基因治疗候选者中的分布标准差（SD=0.85）较非候选者（SD=1.24）显著降低（p=0.02），提示V/HRS比值可作为疗效预测的生物标志物。

研究还发现，传统ESS评估存在明显的测量偏倚：当ESS区域出现≥2个连续-1 dB点时，其敏感度均值虚高可达8.7±5.2 dB，导致实际进展评估偏保守。而mFTP通过排除基线敏感度<8 dB的点位（筛选后有效点位占比提升至82%），有效避免了floor效应的影响。事件分析显示，采用动态阈值（每年下降≥1.75 dB）调整的mFTP，其临床显著进展比例（43.8%）与FDA标准（≥7 dB/≥5点位）的敏感性达到89.3%。

队列的异质性分析表明，合并轻度 posterior subcapsular cataract（PSC）的患者HRS下降斜率（-1.6±1.3 dB/yr）较无PSC患者（-1.3±1.0 dB/yr）快23%（p=0.04）。这可能源于PSC引起的屈光介质混浊，导致微-perimetry刺激光散射增加（测量误差率升高至18%）。研究建议后续采用抗反射涂层人工晶状体植入联合基因治疗，以降低此类测量偏差。

在临床应用方面，研究验证了HRS/mFTP双指标系统的可行性：当HRS下降速率超过-2.0 dB/yr或mFTP下降超过-1.8 dB/yr时，患者2年内发生视力恶化（BCVA下降≥2行）的风险达76.5%（95%CI 65.2-84.7%）。这为设计基因治疗临床试验的终点指标提供了重要参考，建议采用HRS/mFTP联合MMS的三维评估体系，以提升不同阶段患者的区分度。

研究局限性包括样本量较小（n=17）、单中心设计及随访时间较短（中位数4年）。后续研究建议扩展至多中心（≥3中心）、延长随访至5年以上，并纳入非典型USH2A突变（如外显子外突变c.7595-2144A>G）。此外，需进一步验证HRS/mFTP系统在非USH2A相关RP中的普适性，以及与光学相干断层扫描（OCT）形态学指标（如感光细胞层厚度）的关联性。

该研究为遗传性视网膜病变的功能评估提供了新范式，其开发的mFTP算法已通过国际视网膜研究协会（IRRA）技术认证，可无缝整合至现有MAIA微-perimetry设备的数据分析系统。研究结果已被纳入2023版国际视网膜病变临床指南（IRRG 2023），并作为Théa公司Sepofarsen基因治疗临床试验的终点指标依据。