在急性早幼粒细胞白血病中寻找理想的全反式维甲酸剂量：平衡药物毒性与可测量的残留病灶清除效果

《Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion》：In Search for the Ideal All-Trans-Retinoic Acid Dose in Acute Promyelocytic Leukemia: Striking the Balance Between Drug Toxicity and Measurable Residual Disease Clearance

APL治疗中ATRA剂量调整与MRD清除关联性研究显示，剂量减少显著增加MRD阳性风险（p=0.025），累积调整剂量阈值1844.8 mg/m2最佳，建议动态优化剂量平衡疗效与毒性。

　　

摘要

引言：

急性早幼粒细胞白血病（APL）的发病机制与PML-RARα融合基因密切相关，该基因是病理机制、诊断以及可测量残留疾病（MRD）监测的关键生物标志物。全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）的联合使用显著改善了治疗效果。然而，治疗相关的毒性反应常常导致治疗中断，从而可能在诱导治疗后仍存在持续的MRD。本研究探讨了剂量变化是否与持续的MRD有关。此外，通过统计建模来确定ATRA的理想剂量和疗程，以平衡药物毒性和治疗效果。

材料与方法：

分析了2019年1月至2024年7月期间在加尔各答塔塔医疗中心接受治疗的APL患者的回顾性队列。所有患者均接受了基于ATRA-ATO的诱导治疗方案，并根据风险分层添加了化疗。通过骨髓样本中的PML-RARα进行数字滴定PCR检测来评估诱导治疗后的MRD状态。计算了累积ATRA剂量、体表面积（BSA）和治疗持续时间，并考虑了剂量和暴露时间的变化。采用二元逻辑回归和接收者操作特征（ROC）分析来确定预测MRD阴性的剂量阈值。

结果：

在37名患者中，54%（n=20）在诱导治疗后仍检测到PML-RARAα转录本。17名患者因不良反应而中断了药物治疗。ATRA剂量减少与MRD阳性显著相关（p=0.025）。在评估的剂量指标中，根据BSA调整后的累积ATRA剂量具有最强的预测价值（AUC=0.710，p=0.029），优化的Youden指数（index=0.338）得出的阈值为1844.8 mg/m2，可取得最佳治疗效果。考虑到治疗时间的差异，理想的每日ATRA剂量估计为41 mg/m2。

结论：

APL患者诱导治疗后的MRD持续存在与ATRA剂量中断显著相关。根据BSA调整后的累积ATRA剂量1844.8 mg/m2似乎是平衡MRD清除和减少毒性的最佳选择，优于固定每日剂量。这突显了个性化ATRA剂量策略的重要性，加强了相关建议，并为临床实践提供了数据驱动的阈值参考。