综述：中药在靶向非编码RNA以克服癌症耐药性中的作用：机制与临床转化挑战

ncRNA通过调控细胞身份可塑性（EMT/干细胞特性）、状态可塑性（代谢重编程/DNA修复）和通讯可塑性（免疫逃逸/血管生成）驱动癌症药物抵抗，而中药（如姜黄素、β-恩茶素）通过多靶点调节ncRNA网络逆转耐药，但仍需高质量临床验证和递送系统优化。

　　
### 中文解读：非编码RNA在癌症耐药性中的调控机制与中药转化潜力

#### 一、非编码RNA介导的癌症耐药性调控机制
癌症耐药性是肿瘤治疗的主要挑战，其核心机制在于细胞通过可塑性改变（身份、状态、通讯）适应治疗压力。非编码RNA（ncRNA）作为关键调控因子，通过以下三方面驱动耐药性：

1. **细胞身份可塑性**
ncRNA通过调控上皮-间质转化（EMT）和癌症干细胞（CSC）特性，改变肿瘤细胞侵袭与耐药性。例如：
- **miR-200家族**：抑制EMT转录因子ZEB1/SNAIL，促进上皮表型恢复。在前列腺癌中，miR-200c低表达与顺铂耐药相关，恢复其表达可逆转耐药并增强化疗敏感性（如5-FU）。
- **lncRNA MALAT1**：通过海绵效应抑制miR-200s，激活JNK通路并促进EMT，导致结直肠癌对奥沙利铂耐药。中药复方“左金丸”通过下调MALAT1，逆转耐药并抑制MMP-2/9分泌。
- **miR-1323**：在胃癌中通过激活EGFR通路促进EMT和CSC干性。中药成分β-桉烯通过下调miR-1323，抑制EGFR信号并减少MMPs表达，逆转耐药并抑制转移。

2. **细胞状态可塑性**
ncRNA调控代谢重编程、DNA损伤修复和细胞凋亡逃避，维持肿瘤细胞生存能力：
- **代谢重编程**：lncRNA GDIL通过降解CHAC1（谷胱甘肽过氧化物酶4），抑制脂质过氧化，促进ROS积累，增强 cisplatin 诱导的细胞凋亡。
- **DNA损伤修复**：lncRNA LOC730101通过靶向p62蛋白，抑制RNF168介导的DNA修复，增强铂类化疗敏感性。
- **自噬保护**：lncRNA IGFL2-AS1通过激活TP53INP2，促进自噬并增强对索拉非尼的耐药性。

3. **细胞通讯可塑性**
ncRNA重塑肿瘤微环境（TME），包括免疫逃逸和基质重塑：
- **免疫逃逸**：miR-92b通过激活ATXN1/CPEB3/Notch通路，促进鳞状细胞癌中M2巨噬细胞极化，抑制T细胞功能。
- **基质重塑**：lncRNA SYTL5-OT4通过抑制ASCT2（谷氨酰胺转运体），促进血管共取，增强结直肠癌肝转移耐药性。
- **外泌体介导**：exosomal miR-208b通过靶向PDCD4，激活Treg细胞并抑制促凋亡信号。

#### 二、中药调控ncRNA逆转耐药性的预临床证据
中药通过多靶点调控ncRNA网络，在多个癌症模型中逆转耐药性，代表性案例包括：
1. **逆转EMT与CSC干性**
- **β-桉烯**（姜黄科）：抑制miR-1323，阻断EGFR信号并减少ZEB1/SNAIL表达，逆转胃癌耐药并抑制MMPs活性。
- ** Astragaloside IV**（黄芪甲苷）：上调抑癌miR-134，抑制CREB1表达，逆转结直肠癌对奥沙利铂耐药。
- **Matrine**（菟丝子）：通过上调let-7b抑制CCND1（周期蛋白D1），阻断Wnt/β-catenin通路，逆转非小细胞肺癌对5-FU耐药。

2. **调控代谢与自噬**
- **Berberine**（黄连素）：通过激活miR-203抑制Bcl-w，增强胃癌细胞对顺铂的敏感性。
- **Resveratrol**（白藜芦醇）：上调miR-34a，抑制E2F3和Sirt1，增强结直肠癌对5-FU的敏感性。
- **Tangeretin**（陈皮苷）：抑制5-FU诱导的miR-21，恢复PTEN/AKT通路活性，诱导自噬性凋亡。

3. **重塑TME通讯**
- **EGCG**（绿茶多酚）：通过抑制STAT3介导的PD-L1表达，逆转胃癌对放化疗的耐药，同时抑制M2巨噬细胞极化。
- **Zuo Jin Wan**（左金丸）：下调lncRNA MALAT1，恢复miR-200s活性，抑制JNK通路并减少EMT相关蛋白（如N-cadherin）表达。

#### 三、临床转化挑战与策略
1. **核心挑战**
- **临床证据不足**：现有研究多基于细胞实验和动物模型，缺乏高质量大样本随机对照试验（RCT）。例如，针对ncRNA miR-206的临床队列研究仅显示与预后相关，未验证其作为治疗靶点的有效性。
- **机制模糊性**：多数研究停留在“中药调控ncRNA→逆转耐药”的表观关联层面，缺乏对直接作用靶点（如ncRNA与RNA结合蛋白互作）的深入解析。
- **递送瓶颈**：中药成分（如游离黄酮类）水溶性差、半衰期短，纳米递送系统（如脂质体、聚合物微囊）在靶向性和稳定性上仍需优化。

2. **转化策略**
- **机制深度解析**：
- 采用化学生物学技术（如CETSA、DARTS）明确中药成分直接靶向ncRNA或其编码蛋白（如hnRNPA2B1调控lncRNA MIR100HG）。
- 结合单细胞多组学（scRNA-seq + scATAC-seq）解析肿瘤异质性中ncRNA的亚群特异性调控。
- **递送系统创新**：
- 开发pH响应纳米载体（如脂质体包裹姜黄素），利用肿瘤微环境低pH和富氧特性实现靶向释放。
- 设计复合递送系统（如聚合物微囊同时负载γ- mangostin和miR-26b mimic），协同抑制耐药相关ncRNA（如miR-1323）。
- **临床验证路径**：
- **早期标志物筛选**：通过液体活检动态监测ncRNA（如circSTAT3、lncRNA RPPH1），建立耐药逆转的预测模型。
- **分阶段临床试验**：
1. **I期/II期**：针对晚期难治性癌症（如结直肠癌、乳腺癌），开展单臂或随机对照试验，评估中药纳米制剂联合标准疗法的安全性及初步疗效。
2. **III期**：基于ncRNA标志物分层患者，验证其作为疗效预测指标的价值（如高miR-200s表达患者对EGCG更敏感）。

#### 四、中药复方与活性成分的协同作用
中药复方通过多靶点调控ncRNA网络，增强疗效并减少耐药风险：
- **Qingyihuaji Formula**（清胃化积方）：含黄芩、白花蛇舌草等，通过下调lncRNA AB209630（海绵miR-373），抑制NANOG表达，减少乳腺癌干细胞标志物CD133。
- **Bushen Jiedu Formula**（补肾解毒方）：含石斛、补骨脂，通过抑制tEVs（外泌体）中的lncRNA RPPH1，逆转结直肠癌对PD-1抑制剂的耐药。
- **Zuo Jin Wan**（左金丸）：含黄连、吴茱萸，通过下调lncRNA MALAT1，恢复miR-200s活性并抑制JNK通路，逆转结直肠癌对奥沙利铂耐药。

#### 五、未来研究方向
1. **ncRNA类型扩展**：
- 聚焦lncRNA（如HOTAIR、NEAT1）和circRNA（如circZNF451、circSTAT3），解析其编码微肽或形成分子复合体的调控机制。
2. **多组学整合分析**：
- 结合转录组（miRNA/miR-34a）、表观组（lncRNA HOTAIR）和代谢组（谷胱甘肽代谢），构建耐药性预测模型。
3. **智能递送系统开发**：
- 利用AI预测中药成分-纳米载体互作（如miR-126富集于肿瘤血管内皮），优化被动/主动靶向策略。
4. **真实世界研究**：
- 建立基于ncRNA液体生物标志物（如血清miR-206）的疗效监测体系，推动个体化治疗。

#### 六、结论
非编码RNA网络是癌症耐药性的核心调控层，中药通过多靶点调控ncRNA（如抑制miR-1323、miR-21，上调miR-34a、miR-206）展现逆转耐药的潜力。然而，临床转化需突破三大瓶颈：机制深度解析（如直接靶点验证）、递送系统优化（如纳米载体靶向性改进）和高质量临床研究（如NCI-整合理念）。未来需整合AI驱动的精准递送与多组学标志物筛选，推动中药ncRNA疗法从实验室走向临床。