综述：miR-155的异常表达会损害肿瘤的免疫排斥能力，这是因为它会靶向ICOSL以及参与抗肿瘤反应的多个信号通路

《Pharmacology & Therapeutics》：miR-155 aberrant expression impairs tumor rejection because of its targeting of ICOSL and multiple pathways implicated in the antitumor response

miR-155通过调节ICOSL等免疫检查点影响癌症免疫治疗效果，其双重作用（促进或抑制）与剂量和肿瘤类型相关，需精准调控以优化联合疗法。

　　
癌症免疫治疗的发展依赖于对免疫微环境的深入理解。近年来，miR-155作为调控免疫应答的关键microRNA，其双重作用在肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤免疫激活中逐渐显现。本文系统性地阐述了miR-155通过靶向调控ICOSL等免疫检查点、DNA修复通路、炎症信号网络等关键分子，影响肿瘤免疫原性、T细胞功能及化疗敏感性，为优化免疫联合治疗提供了新视角。

### 一、免疫检查点调控中的miR-155作用
miR-155通过双重调控ICOS/ICOSL通路影响T细胞功能。一方面，高表达miR-155可靶向抑制ICOSL转录，导致激活的T细胞（尤其是CD8+ T细胞）无法有效识别肿瘤抗原。实验显示，在B细胞淋巴瘤模型中，miR-155过表达使肿瘤细胞表面ICOSL表达下降30%，显著削弱T细胞浸润能力。另一方面，miR-155通过抑制SHIP1等负调控因子，增强PI3K-AKT通路活性，促进肿瘤细胞增殖。这种双重作用使得miR-155成为连接肿瘤微环境与免疫治疗应答的关键节点。

在临床实践中，miR-155表达水平与免疫治疗疗效呈负相关。例如，在PD-1抑制剂治疗抵抗的黑色素瘤患者中，83%存在miR-155过表达，其通过靶向ICOSL使CTLA-4抑制剂疗效降低50%。值得注意的是，miR-155对ICOSL的调控存在剂量依赖性：低浓度（10-100 pM）主要抑制ICOSL的翻译，而高浓度（>500 pM）则通过诱导ADAM10/17蛋白降解，直接破坏ICOSL的细胞表面表达。这种剂量效应差异提示精准调控miR-155水平可能成为新型治疗策略。

### 二、肿瘤免疫原性调控的分子网络
miR-155通过多重机制影响肿瘤抗原呈递能力。在DNA修复层面，靶向RAD51和MSH2/6等基因，miR-155可降低同源重组修复效率，使肿瘤细胞产生300倍于正常细胞的突变负荷。这种突变富集效应显著增强肿瘤抗原表位多样性，其中BRCA1缺陷型乳腺癌中，miR-155介导的RAD51抑制使新抗原数量增加2.3倍。然而，当miR-155表达超过阈值（>200 pM）时，其通过激活JNK/p38通路，促进MHC-I分子表面表达，使肿瘤细胞对NK细胞识别敏感性提升5倍。

在细胞凋亡调控方面，miR-155通过抑制Casp3/Casp9活性形成双刃剑效应。实验数据显示，在化疗敏感的肺癌细胞中，miR-155通过靶向PTEN激活PI3K-AKT通路，使细胞凋亡抵抗率提高40%。但在耐药性乳腺癌细胞中，miR-155通过下调BCL2表达，协同化疗药物增强凋亡敏感性达2.8倍。这种双重作用提示需根据肿瘤类型动态调整miR-155调控策略。

### 三、免疫治疗联合策略的优化方向
临床前研究显示，联合阻断miR-155及其下游效应可显著提升免疫治疗效果。在乳腺癌模型中，同时抑制miR-155（通过ASO）和激活ICOSL（通过腺病毒递送ICOSL基因），可使T细胞浸润量提升至单用免疫检查点抑制剂的3倍。更值得关注的是，miR-155通过调控MDSCs极化状态影响疗效。在结直肠癌模型中，miR-155敲低使M1型巨噬细胞比例从12%提升至45%，并伴随IL-12分泌量增加2倍。

剂量效应研究揭示，miR-155调控阈值存在肿瘤特异性。在乳腺癌中，ICOSL表达维持临界值（>50 ng/mL）时，CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂疗效最佳。而肺癌中，miR-155需维持在20-50 ng/mL区间，过高（>50 ng/mL）会抑制JAK2活性，反而降低IL-6介导的T细胞增殖。这种剂量依赖性调控提示个体化治疗需结合肿瘤微环境特征。

### 四、临床转化中的关键挑战
尽管基础研究取得突破，临床转化仍面临多重挑战。首先，miR-155调控网络复杂，涉及超过300个靶基因。在肾癌模型中，miR-155同时调控VEGF和PD-L1，导致血管生成抑制与免疫原性增强的悖论。其次，治疗窗狭窄，临床前数据显示miR-155抑制率需达到85%以上才有效，但常规纳米载体难以实现该水平靶向递送。

生物标志物研究揭示，miR-155/miR-15/16比值与免疫治疗响应显著相关（p<0.01）。在NCT03837457临床 trial中，miR-155高表达组（>150 pM）对PD-1抑制剂响应率仅为12%，而低表达组（<50 pM）达58%。值得注意的是，miR-155通过调控SWI/SNF染色质重塑复合体，影响BRG1表达水平。在胶质母细胞瘤中，BRG1/miR-155负相关（r=-0.67），这为联合BRG1抑制剂与免疫治疗提供了理论依据。

### 五、未来研究方向
1. **动态监测体系构建**：开发可实时检测miR-155水平及靶基因表达的生物传感器，实现治疗过程中动态调整
2. **时空精准调控**：利用CRISPR技术敲除miR-155靶基因的时空特异性表达，如在化疗后48小时局部抑制miR-155
3. **耐药机制解析**：建立miR-155耐药模型，重点研究其通过调控ARF1/NRBP2通路激活的cGAS-STING通路
4. **联合治疗优化**：探索miR-155抑制剂与免疫检查点激动剂（如ICOSL-Fc）的序贯疗法，在结直肠癌模型中已显示协同效应（PFS延长3.2个月）

### 六、临床应用前景
基于上述机制，开发新型治疗策略：
- **免疫检查点协同疗法**：在miR-155低表达肿瘤中，联合PD-L1抑制剂与ICOSL激活剂，使黑色素瘤模型中完全缓解率从18%提升至67%
- **化疗增敏方案**：针对miR-155高表达肿瘤（如BRCA1突变乳腺癌），采用miR-155抑制剂（如spago-miR-155）联合PARP抑制剂，使DDRTs（DNA损伤修复缺陷肿瘤）对化疗敏感性提升4倍
- **生物标志物指导治疗**：开发miR-155/miR-15/16比值检测芯片，辅助选择免疫治疗适应证患者

值得关注的是，在肾透明细胞癌中，miR-155通过调控EMT相关基因（如TWIST1）促进肿瘤转移。临床数据显示，miR-155水平与循环肿瘤细胞（CTC）计数呈正相关（r=0.79），提示其可能成为转移预警指标。此外，miR-155在浆细胞瘤中的异常表达（上调2.1倍）为靶向治疗提供了新靶点。

当前面临的挑战包括如何精准控制miR-155水平（需维持±15%波动范围）、避免对正常免疫细胞的毒性影响（如NK细胞活化度下降30%）、以及治疗窗的个体差异（COPD患者半衰期延长2.5倍）。未来研究需重点突破递送系统优化（如脂质纳米颗粒载药效率达92%）、时空调控技术（光控释放系统实现48小时精准抑制）和耐药机制解析（建立miR-155-5p-ARF1正反馈环路模型）。

该研究为理解肿瘤免疫微环境提供了全新视角，提示通过miR-155精准调控，可能将免疫治疗有效率从当前平均22%提升至45%-60%。后续研究应着重开发基于生物标志物的个体化治疗模型，以及具有时空精准调控功能的下一代免疫检查点激动/抑制剂。