女性儿童杜氏肌营养不良（DMD）携带者合并肝母细胞瘤的遗传学探讨与临床管理反思

《Indian Journal of Pediatrics》：Duchenne Muscular Dystrophy with Hepatoblastoma in a Female Child: Correspondence

本刊推荐：针对女性儿童中杜氏肌营养不良（DMD）与肝母细胞瘤（Hepatoblastoma）罕见共病的病例，研究人员开展了深入的临床与遗传学分析。研究揭示了DMD携带者的复杂表型、术后高肌酸激酶血症（hyper-CKemia，高达30676 U/L）的潜在病因，并强调了针对肿瘤相关基因（如APC、IGF2-H19、GPC3）进行二代测序（如全外显子组测序）在遗传咨询与预后评估中的重要意义，为类似罕见病例的精准诊疗提供了关键见解。

　　

在儿科罕见病领域，杜氏肌营养不良（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）是一种主要影响男性的X连锁隐性遗传病，由编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的DMD基因突变引起。然而，当DMD出现在女性个体中时，其临床表现往往更为复杂和隐匿，这通常与X染色体失活（X-chromosome inactivation）的随机偏移有关，即其中一条X染色体上的基因表达被选择性沉默，导致携带致病突变的女性表现出不同程度的症状，从无症状携带者到类似男性患者的严重表型。与此同时，肝母细胞瘤（Hepatoblastoma）是儿童期最常见的恶性肝脏肿瘤，其发生与某些遗传综合征（如家族性腺瘤性息肉病，由APC基因突变引起）和表观遗传调控异常（如IGF2-H19印记区域异常）密切相关。当这两种看似不相关的疾病——一种神经肌肉疾病和一种恶性实体肿瘤——在同一名女性患儿身上同时出现时，这无疑向临床医生和遗传学家提出了巨大的挑战：这两种疾病是偶然巧合，还是存在某种尚未被阐明的内在遗传学联系？现有的诊疗指南是否足以应对这种复杂的共病情况？这正是发表在《Indian Journal of Pediatrics》上的病例报告及其后续学术通信所关注的核心问题。

由Cheng Y, Cheng H, Yang S等人报道的这例罕见病例，描述了一名女性儿童同时被诊断为DMD和肝母细胞瘤。该研究引发了学术界对于女性DMD携带者表型管理、罕见肿瘤遗传背景以及围手术期风险控制的深入思考。为了更全面地审视这一病例，Josef Finsterer博士在随后的通信文章中，从遗传学细节、病理生理机制、肿瘤遗传风险评估和长期预后等多个维度，对原始研究进行了评述与探讨，旨在弥补信息缺口，提升未来对类似复杂病例的诊疗水平。

主要技术方法概述

本研究主要基于临床病例观察与回顾性分析。关键技术方法包括：对先证者及其母亲进行DMD基因的遗传学分析以确认突变携带状态；通过血清肌酸激酶（CK）水平监测评估肌肉损伤程度；对肝母细胞瘤组织进行病理学诊断；以及建议未来可采用全外显子组测序（Whole Exome Sequencing, WES）技术，系统性筛查先证者与母亲基因组中与肿瘤发生发展相关的基因（如APC、IGF2-H19、GPC3等）是否存在胚系或体细胞突变。

研究结果评述

1. 遗传背景的复杂性与诊断精确性

Finsterer博士指出，原始研究对于先证者（即索引患者）及其母亲的遗传背景信息提供不足，特别是缺乏关于X染色体失活模式的分析。在女性DMD携带者中，症状的严重程度与携带致病突变的X染色体在关键组织（如肌肉）中是否为活跃状态的比例直接相关。母亲与女儿表型的差异（例如，母亲可能仅为轻微症状携带者，而女儿表现出更显著的肌病特征）很可能源于母女二人X染色体失活模式的差异。此外，明确双胞胎（若存在）为同卵或异卵，以及母亲是否为表型显现者（phenotypically manifest），对于评估遗传风险和再发风险至关重要。基于此，Finsterer博士强调，对于表现出症状的女性患者，更精确的诊断应为“DMD携带者”（DMD carrier），而非直接等同于男性患者的“杜氏肌营养不良”（DMD）诊断，这有助于更准确地描述其疾病状态和进行遗传咨询。

2. 术后高肌酸激酶血症（Hyper-CKemia）的病因探究

病例报告中提及先证者在手术后出现了显著的高肌酸激酶血症，水平高达30676 U/L。肌酸激酶是肌肉组织损伤的标志物，如此高的水平提示发生了严重的肌肉损伤事件。Finsterer博士对此提出了多种可能的病因假设，需要进一步澄清：这可能是由于手术本身导致的应激性肌肉损伤；也可能是化疗药物引起的横纹肌溶解（rhabdomyolysis）；甚至需要警惕恶性高热（malignant hyperthermia）这一麻醉相关严重并发症的可能性，后者在某些肌肉疾病患者中风险增高。回顾手术过程是否顺利，有无出现高热、高血压或心动过速等并发症迹象，对于鉴别诊断、优化未来手术的麻醉方案和围术期管理、避免危及生命的并发症具有极其重要的指导意义。

3. 肝母细胞瘤的遗传易感性评估

肝母细胞瘤的发生与特定的遗传易感基因密切相关。Finsterer博士注意到，原始研究未报道对先证者及其母亲进行已知肝母细胞瘤相关基因（例如APC、IGF2-H19印记控制区、GPC3等）的突变筛查。因此，无法确定患儿所患肝母细胞瘤是孤立性事件，还是某种遗传性肿瘤易感综合征的表现。他强烈建议对先证者及其母亲采用全外显子组测序（WES）进行更广泛的基因检测，不仅限于肝母细胞瘤特相关基因，还应涵盖与肿瘤发生普遍相关的基因。这一做法有助于：准确评估疾病进展和预后；判断突变是遗传自父母（胚系突变）还是后天自发产生（体细胞突变）；并为家庭成员提供更精准的遗传咨询和肿瘤风险预测。

4. 肝母细胞瘤的长期预后信息缺失

作为一种高度恶性的儿童原发性肝脏肿瘤，肝母细胞瘤的长期管理需要关注其复发率和生存率。Finsterer博士引用文献指出，该肿瘤的复发率约为20%，5年生存率约为80%。原始病例报告缺乏对患儿长期结局（如是否无瘤生存、有无复发、后续治疗情况）的随访信息。补充这些长期预后数据对于全面评估该罕见病例的最终结局、总结治疗经验至关重要。

结论与意义

Josef Finsterer博士对Cheng等人病例的通信评述，远不止于对单一病例的细节追问，其更深层的意义在于凸显了现代儿科精准医疗中对复杂罕见病例进行多维度、系统性分析的必要性。该通信强调，对于女性DMD携带者合并其他罕见疾病（如恶性肿瘤）的情况，临床思维应超越单一诊断，需整合神经肌肉病学、肿瘤遗传学、麻醉学及长期随访管理等多学科知识。

首先，在诊断层面，精确的遗传学诊断和机制阐释是基石。明确女性携带者的X染色体失活状态、使用“DMD携带者”这一精准术语，是正确理解其临床表型、进行家系遗传风险评估和提供遗传咨询的前提。

其次，在管理层面，全面的风险评估至关重要。识别并深入探究如术后超高水平CK血症等异常指标的背后原因，直接关系到患者的安全，能够指导临床制定个体化的手术麻醉策略和并发症应急预案，防范严重不良事件。

最后，在科研与临床前瞻性层面，主动探索共病之间的潜在遗传关联具有重要价值。尽管本例中DMD与肝母细胞瘤的共现可能是偶然，但通过先进的基因检测技术（如WES）积极寻找可能的共同遗传背景，不仅能服务于个体患者的预后判断和家系管理，也可能为发现新的疾病关联机制提供线索。

综上所述，这篇学术通信通过对一个特殊病例的深入剖析，为儿科医生、神经科医生和遗传咨询师处理类似复杂病例提供了宝贵的批判性思维框架和实践建议。它敦促临床工作者在日常诊疗中保持敏锐的洞察力，不放过任何异常细节，充分利用现代遗传学技术，最终实现对儿童罕见病、复杂共病的更精准诊断、更安全管理和更人性化关怀。该讨论发表于《Indian Journal of Pediatrics》这一权威儿科期刊，也反映了国际儿科界对提升罕见病诊疗规范的持续关注与努力。