褪黑素受体MT1调控线粒体动态平衡：帕金森病治疗新靶点的机制突破

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Regulation of mitochondrial dynamics and function by melatonin type 1 receptor in parkinson’s disease

为破解帕金森病（PD）线粒体碎裂与α-突触核蛋白（α-syn）聚集的“双重困局”，本刊编辑特别推荐王笑波等发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》的最新研究。作者利用MT1基因敲除/敲减模型结合MPTP与PFF毒素，首次揭示MT1通过PKA-DRP1与ERK1/2-DRP1双通路抑制线粒体过度分裂，并激活自噬流促进α-syn降解，为“睡激素”受体靶向干预PD提供实验级证据。

　　

当帕金森病（PD）患者还在被“抖、僵、慢”折磨时，他们的脑细胞里正上演另一场静默风暴：线粒体像被过度剪断的电线，碎成无法供电的小段；而错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn）则像疯长的藤蔓，缠住神经元呼吸链，最终勒死细胞。更棘手的是，临床常用的褪黑素虽能改善睡眠，却没人说得清它究竟如何阻止这场“断电+堵路”的双杀。
2025年11月25日在线发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》的一项研究，把镜头对准了褪黑素受体MT1。王笑波、齐莉莉等研究者提出假设：如果MT1是把“分子闸刀”，那么砍掉它，线粒体是否会失控分裂？α-syn垃圾是否会因此堆积？为了回答这一串问题，团队从细胞、小鼠到基因操作，展开“三段式”求证。

首先，他们在人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞里用RNAi敲减MT1，发现线粒体膜电位（ΔΨ）和ATP水平骤降，活性氧（ROS）飙升；高倍镜下，原本长管状的线粒体被“剪”成短圆颗粒，形态因子和纵横比显著下降。磷酸化蛋白谱显示，PKA介导的DRP1^{磷酸化减少，ERK1/2介导的DRP1磷酸化增加——前者“松闸”，后者“踩油门”，共同驱动线粒体过度分裂；与此同时，PINK1/Parkin介导的线粒体自噬（mitophagy）受抑，LC3-II/LC3-I比值升高、p62堆积，提示自噬流被“截胡”。}

接着，研究把战场搬到小鼠。4月龄C57BL/6JGpt背景的MT1全身敲除（MT1-KO）鼠接受急性MPTP（14–20 mg/kg梯度注射）造模，黑质线粒体平均长度比野生型再缩短30%；Western blot复现了细胞结果：OPA1、MFN1/2下调，DRP1上调，DRP1^{去磷酸化而S616磷酸化。耐人寻味的是，尽管线粒体碎成“玻璃碴”，多巴胺能神经元标志TH蛋白和运动功能却未出现显著下降，提示MT1缺失本身不足以触发PD全貌，但会“火上浇油”式放大毒素损伤。}

最吸睛的一幕出现在α-syn预制纤维（PFF）模型。将PFF注入MT1-KO新生皮质神经元，10天后不溶性α-syn聚集体比野生型高2倍，p62与LC3-II同步升高，表明自噬降解环节再次卡壳。相反，在HEK293T细胞里过表达MT1-Flag，DRP1表达下降、MFN1/2回升；mCherry-EGFP-LC3双荧光报告系统显示红色自噬溶酶体点增多，Bafilomycin A1验证自噬流通畅；共转染α-syn-GFP后，MT1组α-syn条带灰度降低40%，直接证明受体过表达可“清垃圾”。

技术路线一目了然：作者采用CRISPR/Cas9构建MT1^{小鼠；慢病毒RNAi建立MT1-KD SH-SY5Y稳定株；MPTP急性PD模型与α-syn PFF原代神经元模型并行；TMRE、MitoTracker和TEM三维评估线粒体形态；Western blot、qPCR与免疫染色交叉验证蛋白表达；mCherry-EGFP-LC3实时成像定量自噬流；Rotarod行为学检测运动功能。}

论文在讨论部分指出，MT1通过Gαs-PKA与Gβγ-ERK1/2双轴心，精密控制DRP1两位点磷酸化，从而在线粒体“形态开关”上拥有否决权；同时，受体激活增强自噬溶酶体降解效率，为α-syn清除提供“快递通道”。这意味着，已有临床应用的褪黑素受体激动剂（如雷美替胺、阿戈美拉汀）有望被“老药新用”，通过激活MT1同时修复线粒体网络与蛋白稳态，从源头延缓PD进展。研究也坦承局限：全身敲除无法区分神经元与胶质贡献，急性MPTP模型难以模拟慢病进程，未来需构建DAT-Cre条件敲除并结合慢性α-syn传播模型进一步验证。
一句话总结：MT1是连接昼夜节律、线粒体质量控制和α-syn清除的三向枢纽，点亮这一“分子灯塔”，或许能让帕金森病在黑夜里放慢脚步。