组蛋白乳酸化通过上调METTL3蛋白，介导CCT2分子的m6A修饰，从而抑制胃癌中CD8+ T细胞的存活

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Histone lactylation drives METTL3 upregulation-mediated RNA m6A modification of CCT2 to hinder CD8+ T cell survival in gastric cancer

胃癌中组蛋白H3K18乳酰化升高促进肿瘤增殖并抑制CD8+T细胞活性，通过METTL3介导的m6A修饰增强CCT2表达，CCT2抑制Ca2+内流导致T细胞功能减弱，从而介导免疫逃逸和恶性进展。

　　

摘要

背景

组蛋白乳酸化是一种新的表观遗传修饰方式，它可以调节基因表达，进一步促进肿瘤增殖、转移和免疫抑制。然而，组蛋白乳酸化是否会影响胃癌（GC）中的免疫逃逸仍需进一步阐明。

方法

采用Western blot（WB）和免疫组化（IHC）检测肿瘤组织中H3K18la的水平。通过CCK-8实验、菌落形成实验、T细胞杀伤实验、ELISA实验和T细胞趋化实验来研究组蛋白乳酸化及METTL3的生物学功能。利用RNA-seq、WB和CHIP实验验证H3K18乳酸化对METTL3转录活性的调控作用。通过RIP实验检测METTL3蛋白在CCT2上的转录后修饰。通过免疫荧光（IF）和流式细胞术（flow cytometry）分析CCT2对CD8?T细胞活性的调控机制。在异种移植小鼠模型中通过IHC和IF检测蛋白质表达情况。

结果

胃癌（GC）中组蛋白H3K18的乳酸化水平升高，促进了肿瘤增殖，并抑制了CD8?T细胞的细胞毒性和趋化性。从机制上看，H3K18乳酸化通过上调METTL3表达增强了肿瘤的免疫抑制作用和体内肿瘤发生；而METTL3通过m6A修饰增强了CCT2的翻译。CCT2通过抑制Ca2?内流来减弱CD8?T细胞的活性。METTL3的敲低抑制了GC细胞的免疫逃逸，而CCT2的过表达则逆转了METTL3敲低对CD8?T细胞的抗肿瘤作用。

结论

组蛋白乳酸化驱动METTL3的上调，并介导m6A修饰和CCT2的过表达。CCT2通过抑制Ca2?内流来减弱CD8?T细胞的活性，从而促进胃癌的恶性进展。

图形摘要

背景

组蛋白乳酸化是一种新的表观遗传修饰方式，它可以调节基因表达，进一步促进肿瘤增殖、转移和免疫抑制。然而，组蛋白乳酸化是否会影响胃癌（GC）中的免疫逃逸仍需进一步阐明。

方法

采用Western blot（WB）和免疫组化（IHC）检测肿瘤组织中H3K18la的水平。通过CCK-8实验、菌落形成实验、T细胞杀伤实验、ELISA实验和T细胞趋化实验来研究组蛋白乳酸化及METTL3的生物学功能。利用RNA-seq、WB和CHIP实验验证H3K18乳酸化对METTL3转录活性的调控作用。通过RIP实验检测METTL3蛋白在CCT2上的转录后修饰。通过免疫荧光（IF）和流式细胞术（flow cytometry）分析CCT2对CD8?T细胞活性的调控机制。在异种移植小鼠模型中通过IHC和IF检测蛋白质表达情况。

结果

胃癌（GC）中组蛋白H3K18的乳酸化水平升高，促进了肿瘤增殖，并抑制了CD8?T细胞的细胞毒性和趋化性。从机制上看，H3K18乳酸化通过上调METTL3表达增强了肿瘤的免疫抑制作用和体内肿瘤发生；而METTL3通过m6A修饰增强了CCT2的翻译。CCT2通过抑制Ca2?内流来减弱CD8?T细胞的活性。METTL3的敲低抑制了GC细胞的免疫逃逸，而CCT2的过表达则逆转了METTL3敲低对CD8?T细胞的抗肿瘤作用。

结论

组蛋白乳酸化驱动METTL3的上调，并介导m6A修饰和CCT2的过表达。CCT2通过抑制Ca2?内流来减弱CD8?T细胞的活性，从而促进胃癌的恶性进展。

图形摘要