综述：铁死亡与癌症：当铁对抗肿瘤时

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Ferroptosis and cancer: when iron turns against tumors

本综述深入探讨了铁死亡——一种由铁催化脂质过氧化驱动的调节性坏死细胞死亡形式——在癌症生物学中的核心作用。文章系统回顾了铁在致癌作用中的双重角色，强调了癌细胞对铁的“上瘾”及其通过多种机制（如xCT-CD44v轴、GPX4、FSP1、NRF2等）获得的铁死亡抵抗特性。同时，综述展望了利用低温等离子体（LTP）等新型手段诱导铁死亡作为癌症治疗新策略的潜力，并讨论了铁死亡与免疫系统的相互作用（即免疫铁死亡）。文章为理解癌症作为一种铁毒性疾病提供了新颖的进化视角和转化医学前景。

　　

铁在生命起源与进化中的作用

铁作为生命必需元素，其角色可追溯至生命起源前的原始地球环境。早期地球是还原性环境，富含Fe(II)和H₂S，为早期生命利用铁进行电子传递和催化反应（如核糖核苷酸还原酶催化的DNA合成）提供了条件。大氧化事件（GOE）导致海洋中的Fe(II)被氧化沉淀，极大地改变了铁的生物可利用性，促使生命体进化出复杂的铁代谢和抗氧化防御系统。这一进化序列——铁、硫、氧——奠定了现代生物中铁、硫醇抗氧化剂（如谷胱甘肽，GSH）和氧之间的动态相互作用基础，而铁死亡正是这一进化三要素的体现：由Fe(II)依赖的脂质过氧化介导，受硫醇防御系统调节，并在氧化应激条件下发生。

铁与致癌作用关联的历史

铁与癌症的关联最早可追溯到20世纪40年代，研究发现右旋糖酐铁在注射部位可诱发肉瘤。临床观察发现，遗传性血色素沉着症和β-地中海贫血等慢性铁过载状态是肝癌和血液恶性肿瘤的易感因素。铁-次氮基三乙酸（Fe-NTA）大鼠肾癌模型为研究铁相关致癌作用提供了关键实验证据，该模型通过Fenton反应产生羟基自由基（·OH），导致脂质过氧化、氧化性DNA损伤（如8-羟基-2‘-脱氧鸟苷，8-OHdG），并最终引发肾小管上皮细胞恶性转化。石棉诱导的间皮瘤是局部铁过载致癌的另一个典型例子，石棉纤维表面的铁导致巨噬细胞发生铁死亡，并通过CD63⁺外泌体将含铁的铁蛋白传递给间皮细胞，营造促癌微环境。免疫组化检测4-羟基-2-壬烯醛（HNE）修饰蛋白等氧化应激标志物的方法，为在福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织中验证铁死亡相关损伤提供了工具。这些研究将铁从细胞代谢的辅助因子提升为癌症起始和进展的核心参与者。

铁死亡的概念及其检测

铁死亡在形态学、生物化学和遗传学上不同于凋亡、坏死性凋亡和细胞焦亡。其特征是线粒体缩小、嵴减少，并伴随铁依赖的脂质过氧化物累积。其核心生化过程涉及多不饱和脂肪酸（PUFA）磷脂的过氧化，该过程由Fe(II)通过Fenton反应催化，并被ACSL4、LPCAT3和脂氧合酶（ALOXs）等酶促放大。相反，谷胱甘肽（GSH）-谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴、FSP1-CoQ₁₀轴、DHODH和NRF2等通路则构成重要的铁死亡防御系统。铁、硫、氧构成的“铁-硫醇-氧”三元体系是理解铁死亡调控的重要框架。检测方面，C11-BODIPY 581/591等荧光探针可用于活细胞脂质过氧化检测，而FerroOrange或SiRhoNox-1可用于检测催化性Fe(II)。对于临床组织样本，使用HNEJ-1等抗体检测HNE修饰蛋白的免疫组化方法是目前验证FFPE标本中铁死亡的主要可靠手段。

癌症作为具有铁死亡抵抗特性的铁毒性疾病

癌细胞通常表现出“铁成瘾”，需要大量铁来支持DNA合成和能量代谢。然而，为了在铁过载的促氧化环境中存活，癌细胞进化出强大的铁死亡抵抗机制。这些机制包括上调NRF2通路以增强抗氧化能力；通过CD44v稳定系统xCT（SLC7A11）以保证胱氨酸摄取和GSH合成；以及通过FSP1、DHODH等GPX4非依赖性途径抵抗铁死亡。从进化角度看，铁过载造成的诱变压力会选择那些能够获得铁死亡抵抗能力的克隆，从而促进癌症发展。肿瘤微环境中的成分，如M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和癌症相关成纤维细胞，也可能通过调节铁可用性和活性氧（ROS）缓冲来帮助癌细胞抵抗铁死亡。临床研究表明，SLC7A11、GPX4、FTH1等高表达与肺癌、肝癌、胰腺癌等患者的不良预后相关。因此，癌症可以被概念化为一种铁毒性疾病，其特征是铁成瘾和铁死亡抵抗，这为通过诱导铁死亡来治疗癌症提供了理论依据。

铁死亡诱导剂作为癌症治疗药物

靶向铁死亡为克服传统治疗耐药性提供了新策略。铁死亡诱导剂可通过不同机制发挥作用：如erastin、磺胺吡啶等抑制系统xCT，导致GSH耗竭；RSL3等直接抑制GPX4活性；FINO2通过氧化铁和间接抑制GPX4诱导铁死亡；此外还有GSH耗竭剂、铁增强剂和PUFA富集剂等。具有特定基因突变（如RAS突变）、间充质表型或治疗抵抗的癌细胞对铁死亡更敏感。联合治疗策略，如将铁死亡诱导剂与放疗、免疫检查点抑制剂联用，显示出协同抗癌效果。低-温度等离子体（LTP）作为一种物理手段，能产生ROS和RNS，选择性诱导铁死亡，尤其对铁过载的癌细胞有效。尽管面临药代动力学和脱靶毒性等挑战，但针对GPX4、系统Xc-的小分子抑制剂以及LTP等新方法的开发，正推动铁死亡疗法向临床转化。

低温等离子体作为便捷的铁死亡诱导剂

低温等离子体（LTP）是一种在接近体温条件下产生的部分电离气体，富含ROS和RNS。其抗癌效应源于能选择性地对氧化应激更敏感的癌细胞造成氧化损伤。研究表明，LTP及其衍生物（如等离子体活化乳酸林格液，PAL）主要通过诱导铁死亡来杀死癌细胞，表现为脂质过氧化、催化Fe(II)积累和线粒体萎缩。LTP的优势在于其空间可控性，可通过直接照射或使用等离子体活化液体（PAL）进行局部或全身应用。其抗癌选择性部分归因于癌细胞固有的高铁水平和氧化还原失衡状态。LTP诱导的铁死亡还具有免疫原性，可能激活抗肿瘤免疫。因此，LTP作为一种新型、精确且生物相容性的物理诱导铁死亡模式，具有广阔的临床转化前景。

铁死亡在癌症易感遗传性疾病中的作用

BRCA1/2相关遗传性癌症综合征等癌症易感疾病为研究铁死亡在癌变中的作用提供了模型。在Brca1杂合突变大鼠模型中，Fe-NTA诱导的肾细胞癌（RCC）易感性增加，并伴有c-Myc扩增等基因组改变，表明BRCA1单倍体不足可能通过抑制铁死亡来促进铁诱导的致癌作用。类似地，在石棉诱导的间皮瘤模型中，Brca1杂合性也显示出促进作用。这些发现表明，在基因不稳定的背景下，铁死亡抵抗可能是恶性转化的一个关键步骤。机制上，BRCA1缺陷细胞可能通过线粒体功能障碍影响铁硫（Fe-S）簇生物合成、改变细胞内铁分布，并激活NRF2等补偿性抗氧化反应来抵抗铁死亡。类似原理可能也适用于范可尼贫血、共济失调-毛细血管扩张症和Li-Fraumeni综合征等其他遗传性癌症易感综合征。针对这些遗传背景下的铁死亡抵抗机制，开发如PARP抑制剂联合铁死亡诱导剂等合成致死策略，具有治疗潜力。

铁死亡与癌症研究的最新进展

近年来，铁死亡研究取得了显著进展。新发现的铁死亡调控因子不断涌现，如GCH1-BH₄-CoQ₁₀轴、FSP1、DHODH等，揭示了GPX4和系统xCT之外的平行抗氧化系统。NCOA4介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）被确认为调节铁死亡敏感性的关键机制。脂质代谢方面，ACSL4、LPCAT3等促进PUFA掺入磷脂增加铁死亡敏感性，而ACSL3、SCD1促进单不饱和脂肪酸（MUFA）掺入则起保护作用。铁死亡与免疫系统的相互作用（免疫铁死亡）成为研究前沿，铁死亡细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）可以激活树突状细胞和CD8⁺ T细胞，但也可能抑制抗肿瘤免疫。空间转录组学、蛋白质组学和单细胞分析等新技术为了解肿瘤内铁死亡异质性提供了强大工具。多项临床试验正在探索磺胺吡啶、GPX4抑制剂等铁死亡诱导剂单独或与免疫疗法联用的效果。开发预测性生物标志物和铁死亡特异性成像技术是当前的研究重点和挑战。

未来展望

铁死亡研究未来将致力于解析肿瘤内部及不同肿瘤间铁死亡敏感性的异质性，并克服铁死亡诱导剂的获得性耐药。联合疗法、利用LTP/PAL等物理手段以及开发伴随诊断将是重要方向。将铁死亡整合到癌症发病框架中，促使我们将癌症不仅视为一种基因疾病，也视为一种铁毒性进化过程，其中能够逃避铁死亡的细胞得以生存和占据主导。因此，诱导铁死亡成为一种逆转恶性选择的手段。铁死亡基础研究与临床肿瘤学、病理学、等离子体物理学等多学科的持续合作，将是推动铁死亡从生物学现象转变为下一代癌症治疗基石的关-键。