地塞米松通过MKP-1调控软骨细胞基因表达并抑制胆固醇羟化酶CH25H与CYP7B1在骨关节炎中的作用

《Inflammation Research》：Dexamethasone regulates gene expression in chondrocytes through MKP-1 and downregulates cholesterol hydroxylases CH25H and CYP7B1

本研究聚焦骨关节炎(OA)治疗中糖皮质激素作用机制不清的问题，通过开展地塞米松经MKP-1通路调控软骨细胞基因表达的主题研究，发现地塞米松通过上调MKP-1显著抑制炎症因子IL-1β诱导的胆固醇羟化酶CH25H和CYP7B1表达，且p38抑制剂BIRB796与JNK抑制剂SP600125分别特异性调控这两个基因。该研究首次揭示MKP-1介导的胆固醇代谢调控新机制，为靶向MKP-1治疗肥胖相关OA提供理论依据。

　　

随着全球人口老龄化和肥胖率攀升，骨关节炎(OA)已成为导致残疾的主要关节疾病。这种退行性关节病变不仅侵蚀软骨组织，更伴随着复杂的炎症反应和代谢异常。尤其令人关注的是，肥胖相关OA并非单纯由机械负荷引起，胆固醇代谢异常近年来被证实参与疾病进程。临床常用的糖皮质激素注射虽能缓解OA症状，但其分子作用机制仍有大量盲区亟待揭示。

在《Inflammation Research》发表的这项研究中，Tiina Lehtola团队深入探索了合成糖皮质激素地塞米松对软骨细胞基因表达的调控网络。研究人员重点关注丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)这一关键抗炎因子，该酶能被糖皮质激素激活，进而通过去磷酸化作用关闭p38和JNK等促炎信号通路。研究创新性地发现：地塞米松通过MKP-1依赖的方式显著抑制两种胆固醇羟化酶——胆固醇25-羟化酶(CH25H)和25-羟胆固醇7α-羟化酶(CYP7B1)的表达，这为理解糖皮质激素在OA治疗中的深层机制提供了全新视角。

关键技术方法包括：采用野生型与MKP-1基因敲除(KO)小鼠原代软骨细胞模型、人类OA患者关节置换术来源的软骨细胞进行实验；通过RNA测序(RNA-Seq)技术全基因组筛选OA相关基因；使用定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)验证基因表达；应用p38抑制剂BIRB796和JNK抑制剂SP600125进行信号通路验证。

地塞米松对OA关键基因的调控谱系

通过RNA-Seq技术筛选OATargets数据库中最具治疗潜力的15个OA相关基因，发现地塞米松能显著改变其中7个基因的表达。特别值得注意的是，在野生型小鼠软骨细胞中，地塞米松使CH25H表达下调18.9倍，CYP7B1下调2.07倍，而金属蛋白酶ADAMTS5也出现3.12倍抑制。但在MKP-1缺陷型细胞中，这些调控效应明显减弱或消失，证明MKP-1在地塞米松作用中起核心媒介作用。

胆固醇羟化酶的双轨调控机制

在人类OA软骨细胞实验中证实，IL-1β能强烈诱导CH25H和CYP7B1表达，而地塞米松处理可显著逆转这种效应。更深入机制研究发现，p38 MAPK特异性抑制剂BIRB796能有效抑制CH25H表达，而JNK抑制剂SP600125则选择性下调CYP7B1水平。这表明两种胆固醇羟化酶分别受不同MAPK信号通路调控，且MKP-1作为上游枢纽整合这些信号。

研究结论表明，MKP-1不仅介导地塞米松对经典炎症基因的抑制，还新发现其参与胆固醇代谢调控。CH25H和CYP7B1作为胆固醇代谢的关键酶，其产生的羟基胆固醇代谢物能激活RORα核受体促进OA进展。该发现将糖皮质激素抗炎作用与胆固醇代谢紊乱联系起来，特别是为肥胖相关OA的治疗提供了新靶点。虽然研究局限于mRNA水平证据，但MKP-1作为治疗靶点的潜力已得到充分彰显，为开发特异性调控MKP-1的新型OA疗法奠定理论基础。