将光子与质子剂量-反应数据相结合，改变了基于肺并发症模型的食管癌患者选择方法

《Radiotherapy and Oncology》：Integrating photon with proton dose–response data alters a pulmonary complication model-based patient selection in esophageal cancer

食管癌新辅助化疗放疗后手术的肺部并发症剂量响应模型及质子治疗纳入影响评估。研究整合16项研究数据，发现质子组并发症发生率（15.6%）显著低于光子组（30.7%）。模型比较显示，XT+PT模型在低剂量区预测更优，平均ΔNTCP达16.3%高于XT模型的8.0%。结论纳入质子数据可改变患者选择策略。

　　

刘玉婷|皮特·波普勒|卡米尔·德拉格埃|卡琳·豪斯特曼斯|吉勒斯·德弗拉内

比利时鲁汶大学肿瘤学系，实验放射治疗实验室

摘要

目的/目标

为食管癌（EC）患者新辅助化疗放疗（nCRT）和手术后的肺部并发症（PPCs）开发一个通用的肺剂量-反应曲线，并评估将质子治疗（PT）数据纳入正常组织并发症概率（NTCP）模型开发中的影响。

材料与方法

通过对PubMed（2004–2024年）的全面搜索，我们找到了报道食管切除术后接受nCRT治疗的患者的平均肺剂量（MLD）和PPCs的相关研究。使用加权最大似然优化方法，分别对包含和不包含PT数据的病例级或剂量区间数据拟合逻辑回归和probit NTCP模型（分别为XT + PT模型和XT模型）。元分析评估了其他PPCs的风险因素。在一项针对40名患者的模拟研究中，比较了XT和PT治疗方案，假设当Δ NTCP ≥ 10%时患者会被推荐接受PT治疗。

结果

共有16项不重复的研究被纳入分析。接受PT治疗的患者PPCs的发生率显著低于接受XT治疗的患者（15.6% vs 30.7%，p < 0.001）。两种NTCP模型均显示，随着MLD的增加，PPCs的风险也随之增加，其中XT模型在低剂量区域预测的PPCs发生率更高。元分析确定组织类型、手术方式以及放疗前的FEV₁是显著的风险预测因子（p < 0.05）。在模拟研究中，XT + PT模型预测的PPCs风险较低，相应的Δ NTCP也较低（平均16.3% vs 8.0%，p < 0.001）。在40名患者中，有15名（37.5%）的推荐决策有所不同，他们仅根据XT + PT模型被推荐接受PT治疗。

结论

将PT剂量-反应数据纳入胸部NTCP模型会改变食管癌患者基于模型的治疗选择。

引言

食管癌（EC）的全球发病率排名第七，癌症相关死亡率排名第六[1]。新辅助化疗放疗（nCRT）随后进行手术被认为是局部晚期食管鳞状细胞癌（SCC）的标准治疗方法[2]。虽然ESOPEC试验确定术前FLOT是食管腺癌（AC）的首选治疗方案[3]，但由于其较低的总体毒性和器官保护潜力，nCRT仍然是无法耐受这种强化化疗的患者的可行替代方案[4,5]。然而，这种三联疗法也与术后并发症风险增加有关[6,7]。其中，食管切除术后经常观察到肺部并发症（PPCs），这可能导致住院时间延长、长期发病率增加甚至死亡率升高[8,9]。

多项研究表明，PPCs的发生与肺部接受的辐射剂量相关[[10], [11], [12]]。与光子放疗（XT）相比，质子治疗（PT）对邻近健康组织（如心脏和肺部）的剂量保护效果更好[13], [14], [15]。回顾性研究显示，PT相比三维适形放疗（3DCRT）和调强放疗（IMRT）可降低PPCs的风险[11,16]。一项IIb期随机试验还表明，PT显著降低了总体毒性负担（TTB），包括PPCs[17]。然而，关于PT在EC中的临床益处的多机构前瞻性研究证据尚不足。正在进行的III期随机对照试验，如欧洲的PROTECT[18]和美国的NRG-GI006[19]，预计将提供更明确的证据。

正常组织并发症概率（NTCP）模型结合了临床、治疗和剂量学变量，将剂量转化为预测的并发症风险。因此，NTCP模型可以通过计算XT和PT方案之间的NTCP差异，帮助识别从PT中获益最多的患者（即毒性较低的患者）[20,21]。NTCP模型的临床应用需要良好的校准和区分能力。然而，NTCP模型在PT临床应用中的一个关键挑战是验证，尤其是在超出开发数据范围的情况[22]。由于缺乏PT治疗结果数据，大多数EC的NTCP模型都是基于历史XT数据开发的。在荷兰的一个案例中，使用XT数据建立的TTB NTCP模型高估了接受PT治疗的EC患者的术后并发症风险[23]。这引发了基于XT的胸部NTCP模型在PT治疗中的有效性问题。我们假设，纳入PT剂量-反应数据将提高模型性能，并可能改变EC患者基于模型的治疗选择。

本研究的目的是总结接受nCRT后手术治疗的EC患者的可用肺剂量/结果数据，并开发一个通用的肺剂量-反应曲线用于PPCs。此外，我们进行了元分析，以评估PPCs的临床和治疗相关风险因素，并评估PT在减少PPCs方面的潜在益处。最后，我们研究了将PT剂量-反应数据纳入NTCP模型开发及后续基于模型的患者选择中的影响。

文献检索

文献检索遵循了equator网络和PRISMA指南2020版[24]的要求。在PubMed中进行了全面的文献搜索（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）。搜索策略的详细描述，包括具体的搜索词和布尔运算符，见补充文件。符合条件的研究包括那些报告接受nCRT治疗后手术治疗的EC患者PPCs和平均肺剂量（MLD）的数据。

结果

截至2024年11月，通过文献检索共确定了468篇出版物。经过筛选后，有17篇出版物符合纳入标准。其中，有3篇研究因与其他纳入出版物的患者数据完全重叠而被排除。此外，还纳入了一篇通过参考文献列表筛选出的相关研究和一篇2025年1月新发表的研究。最终共有16篇研究被纳入综述。

讨论

通过综合16项研究的数据，我们得出了接受三联治疗的EC患者中MLD与PPCs之间的通用肺剂量-反应曲线。此外，通过比较基于光子的NTCP模型（XT模型）与同时包含光子和质子数据的模型（XT + PT模型）的模型性能及临床推荐情况，我们发现将PT剂量-反应数据纳入胸部NTCP模型开发中对

CRediT作者贡献声明

刘玉婷：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、软件开发、方法学研究、数据分析、概念构建。皮特·波普勒：撰写——审稿与编辑、方法学研究、数据管理、概念构建。卡米尔·德拉格埃：软件开发、数据分析。卡琳·豪斯特曼斯：撰写——审稿与编辑、监督工作、方法学研究、资金获取、概念构建。吉勒斯·德弗拉内：撰写——审稿与编辑、监督工作、方法学研究、资金管理

资助

本研究由佛兰德斯研究基金会 FWO-TBM资助（应用生物医学研究，具有主要社会目标，项目编号T005523N）。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。