《Radiotherapy and Oncology》：Investigation of the combined role of dose and dose-averaged LET in the occurrence of brain necrosis after intensity modulated proton therapy for meningioma and solitary fibrous tumours
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质子治疗中RBE加权剂量与剂量平均LET对脑放射坏死的影响研究，分析124例患者数据，发现DLVH指数中特定阈值（中位数>42.9 Gy(RBE)且LETd>4.6 keV/μm）与BRN显著相关，特别是在40-45 Gy(RBE)区间OR达2.24，提出临床DLVH限制建议。
A. 巴扎尼（A. Bazani）| M. 巴尼亚拉斯塔（M. Bagnalasta）| G. 方塔纳（G. Fontana）| S. 利洛（S. Lillo）| V. 帕瓦内洛（V. Pavanello）| L. 特龙贝塔（L. Trombetta）| E. 罗西（E. Rossi）| S. 莫利内利（S. Molinelli）| A. 亚纳尔菲（A. Iannalfi）| M. 西奥卡（M. Ciocca）| E. 奥兰迪（E. Orlandi）
意大利帕维亚CNAO国家肿瘤强子治疗中心放射肿瘤科，邮编27100
摘要
背景与目的
本研究旨在探讨基于RBE（相对生物效应）加权的剂量（DRBE）和剂量平均线性能量传递（LETd）对接受调强质子治疗（IMPT）的颅内脑膜瘤和孤立性纤维瘤患者脑放射坏死（BRN）发生的影响。
材料与方法
本研究共纳入124名患者，中位随访时间为47.4个月（范围5.8至109.6个月）。患者接受的剂量范围为54至66 Gy（RBE），分28至33次治疗完成。随访时出现CTCAE v5.0分级≥1的脑放射坏死（BRN）的患者被归为不良事件（AE）组（n=26），其余98名患者为对照组。在首次显示AE存在的随访MRI图像上绘制了BRN体积轮廓。我们提取了DRBE和LETd分布，构建了健康脑组织的累积剂量LETd体积直方图（DLVH）。通过单变量和多变量逻辑回归分析探讨DLVH指数对BRN的影响（α=0.01）。对AE组进行了体素级分析，采用贪婪随机匹配方法（阈值=0.1），并将健康脑组织与接受5 Gy（RBE）剂量的AE体素进行配对。每个剂量区间均拟合了逻辑混合效应模型（随机截距，α=0.05）。
结果
最佳拟合的DLVH指数为：AE组的中位部分脑组织接受剂量为42.9 Gy（RBE）和LETd为4.6 keV/μm（AE组为8.2立方厘米，对照组为1.1立方厘米）。在剂量区间40–45 Gy（RBE）内，LETd的效应具有最高的统计学显著性（OR=2.24 [1.62; 3.20]，假发现率校正后q=0.01）。
结论
我们发现了一个能够预测BRN的DLVH限制因素，建议在临床实践中实施该限制以降低治疗毒性。
引言
调强质子治疗（IMPT）是治疗颅内脑膜瘤和颅内孤立性纤维瘤的一种新兴放射疗法，能够在保持有效肿瘤控制的同时降低毒性[1,2]。与传统基于光子的放疗相比，IMPT能够提供更加精确的剂量分布。目前临床实践中使用的相对生物效应（RBE）为1.1[3,4]。然而，体内和体外研究均表明，由于电离密度的增加，质子路径上的RBE值会发生变化，这种变化可通过线性能量传递（LET）来量化[5],[6],[7]。因此，在布拉格峰的远端边缘，RBE值可能达到1.3或更高[3,8]。这引发了对于靶区周围或远端正常组织因高LETd而受到潜在影响的担忧[9]。多项针对接受质子治疗的成人和儿童患者的研究发现，脑部和脑干影像变化可能与LET存在相关性[7],[10],[11],[12],[13]。其中，Bahn等人研究了成人脑膜瘤患者，并观察到LET与治疗后影像变化之间的体素级关联。但其他研究未发现LET与脑健康组织毒性之间的相关性，认为患者间的差异可能掩盖了这种关系[14,15]。
本研究的目的是探讨剂量平均LET（LETd）对脑放射坏死（BRN）发生的影响。为此，我们根据Yang等人的方法[16],[17],[18]构建了包含RBE加权剂量（DRBE）和LETd（DLVH）的累积体积直方图。此外，我们还研究了Niemierko等人[14]提出的LETd在体素水平上的影响。我们的目标是提出一个适用于健康脑组织的DLVH限制标准，以减少接受IMPT治疗的颅内脑膜瘤和孤立性纤维瘤患者的不良事件（AE）发生率。
患者队列与治疗计划
我们对2014年至2023年间在CNAO接受IMPT治疗的124名连续患者进行了回顾性研究。该研究获得了机构伦理审查委员会的批准（CNAO OSS 54）。纳入标准包括：年龄≥18岁，首次诊断或复发的颅内脑膜瘤或孤立性纤维瘤（SFT），IMPT完成后至少随访六个月，且之前未接受过脑部放射治疗。脑膜瘤和SFT在生物学特性上具有相似性……
结果
患者队列的特征见表1。中位随访时间为47.4个月（范围5.8至109.6个月），其中26名患者出现CTCAE v5.0分级≥1的AE。根据单变量分析，首次出现放射坏死的时间中位数为17.3个月（范围12.4至28.1个月）。仅WHO分级与AE具有统计学相关性。
AE组和对照组的累积DLVH中位数见图1a（3D DLVH见补充材料图S1a）。
讨论
脑放射坏死（BRN）是接受IMPT治疗的颅内脑膜瘤和孤立性纤维瘤患者中最严重的并发症之一。先前的研究表明，即使LETd值较低，健康脑组织接受的剂量超过60 Gy（RBE）也会显著增加放射坏死的风险。因此，EPTN指南建议尽量减少健康脑组织暴露于60 Gy（RBE）的体积，以降低症状性坏死的风险，从而强调了剂量与BRN之间的关联。
CRediT作者贡献声明
A. 巴扎尼（A. Bazani）：撰写初稿、进行研究、提出概念。 M. 巴尼亚拉斯塔（M. Bagnalasta）：数据整理。 G. 方塔纳（G. Fontana）：数据整理。 S. 利洛（S. Lillo）：撰写、审稿与编辑。 V. 帕瓦内洛（V. Pavanello）：数据整理。 L. 特龙贝塔（L. Trombetta）：撰写、审稿与编辑。 E. 罗西（E. Rossi）：撰写、审稿与编辑。 S. 莫利内利（S. Molinelli）：撰写初稿、监督、方法学设计、进行研究、进行数据分析、提出概念。 A. 亚纳尔菲（A. Iannalfi）：撰写、审稿与编辑。 M. 西奥卡（M. Ciocca）：撰写、审稿与编辑、监督。 E. 奥兰迪（E. Orlandi）：
资助
所有作者均与本文无利益冲突。本研究未接受任何外部资助。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
致谢
无。
数据可用性声明
研究数据存储在机构数据库中，可根据需要向通讯作者提供。
