依诺肝素给药与脓毒症患者28天ICU死亡率之间的关联：一项比较研究

《Respiratory Medicine》：Association between enoxaparin administration and ICU 28-day mortality in sepsis patients: A Comparative Study

脓毒症伴机械通气患者接受依诺肝素治疗可降低28天ICU死亡率，经倾向得分加权分析显示显著关联（HR 0.6，95%CI 0.4-0.9，p=0.010）。

　　

作者：陈友丽、丁志荣、林天来、陈存荣、刘强、刘 Mouying、陈熙哲

中国福建省福州市福建医科大学联合医院重症监护室

摘要

背景

关于需要机械通气（MV）且血小板计数≥150 × 10⁹/L的败血症患者使用依诺肝素的数据有限，其生存益处仍不明确。本研究旨在探讨依诺肝素使用与重症监护室（ICU）28天死亡率之间的关联。

方法

这是一项回顾性多中心队列研究，利用了eICU协作研究数据库的数据。主要通过基于倾向评分的逆概率加权（IPTW）的多变量Cox回归模型来分析依诺肝素使用与ICU 28天死亡率之间的关系。

结果

共有2,078名需要机械通气且血小板计数≥150 × 10⁹/L的败血症患者纳入研究。该队列的中位年龄为66岁（四分位数范围：54–76岁）。其中483名患者（23.2%）接受了依诺肝素治疗，而1,595名患者（76.8%）未接受依诺肝素治疗。在接受依诺肝素治疗的483名患者中，有374名患者（占总队列的18.0%）在入住ICU的第一天就接受了治疗。依诺肝素组的ICU 28天死亡率为7.2%（35/483），而非依诺肝素组为13.9%（222/1,595）。在IPTW分析中，依诺肝素使用与ICU 28天死亡率之间存在显著关联 [风险比（HR），0.6；95%置信区间（CI），0.4–0.9；p=0.010]。

结论

对于需要机械通气且血小板计数≥150 × 10⁹/L的败血症患者，依诺肝素的使用与较低的ICU 28天死亡率相关。鉴于本研究的观察性特点，需要进一步研究来确认这些发现。

引言

败血症是一种以对感染的炎症反应失调为特征的临床综合征 [1]，[2]。除了炎症反应外，败血症的另一个关键特征是凝血功能障碍 [3]。在败血症期间，免疫反应会诱导内皮细胞释放粘附分子、趋化因子、血管活性物质和炎症细胞因子，从而使血液从抗凝状态转变为促凝状态 [4]，[5]，[6]。这些反应有助于局部控制感染，但全身性激活可能导致微血管血栓形成，最终导致危及生命的器官衰竭和不良预后 [7]，[8]。这些病理生理机制为败血症患者的抗凝治疗提供了理论基础 [8]。

低分子肝素（LMWH）具有抗凝和抗炎双重作用，可能改善预后。然而，在败血症患者中使用LMWH仍存在争议。随机对照试验的荟萃分析表明，LMWH可以降低败血症患者的28天死亡率 [9]，[10]。一项涉及176名败血症患者的回顾性队列研究也得到了类似的结果 [11]。相反，另一项回顾性研究表明，LMWH可改善急性肾损伤败血症患者的肾功能，但不会影响28天死亡率 [12]。此外，MIMIC-IV数据库中一项涉及258名成年败血症患者的研究显示，依诺肝素并未改善预后 [13]。这些相互矛盾的结果可能源于患者之间的异质性。研究表明，抗凝治疗并非对所有败血症患者都有总体上的死亡益处，但亚组分析表明，在患有败血症诱导的凝血功能障碍或高序贯器官衰竭评估（SOFA）评分的患者中可能存在潜在益处 [14]，[15]。

机械通气（MV）是呼吸衰竭败血症患者的必要支持疗法。大约21.4%至68.9%的败血症患者会出现呼吸衰竭并需要MV [16]，[17]。血小板计数是评估败血症患者凝血状态和病情严重程度的重要生物标志物 [18]。一项针对ICU中败血症患者的研究显示，约58.7%的患者血小板计数≥150×10⁹/L [19]。据我们所知，对于需要机械通气且血小板计数≥150 × 10⁹/L的败血症患者，抗凝治疗的影响仍不清楚。作为广泛使用的LMWH，依诺肝素尚未在这一特定人群中进行评估。

eICU协作研究数据库（eICU-CRD）[20] 包含了来自美国多家医院的ICU数据，为我们评估药物干预措施的实际效果提供了机会。利用这一资源，我们进行了一项回顾性队列研究，以探讨依诺肝素使用是否与需要机械通气且血小板计数≥150 × 10⁹/L的败血症患者的ICU 28天死亡率降低有关。

数据来源

eICU-CRD是一个公开的多中心数据库，包含了2014年至2015年间美国208家医院的超过200,000例ICU住院患者的去识别化数据 [20]。作者陈友丽获得了访问eICU-CRD数据的资格（认证ID：66408921）。由于本研究是回顾性的，不涉及直接的患者干预，并且数据库是在健康保险便携性和

队列特征

共有2,078名需要机械通气且血小板计数≥150 × 10⁹/L的败血症患者纳入研究。其中483名患者（23.2%）接受了依诺肝素治疗，1,595名患者（76.8%）未接受。如表1所示，该队列的中位年龄为66岁（四分位数范围：54–76岁），1,016名患者（48.9%）为女性。依诺肝素的使用情况在不同因素（如年龄、种族、急性生理评分Ⅲ、SOFA评分、充血性心力衰竭等）之间存在显著差异。

讨论

在这项研究中，对于需要机械通气且血小板计数≥150 × 10⁹/L的败血症患者，接受依诺肝素治疗的患者其ICU 28天死亡率显著低于未接受依诺肝素治疗的患者。主要发现是，在调整协变量后，风险比为0.6（95%置信区间，0.4–0.8；p=0.007）。这一关联在各种分析中均保持一致，包括原始分析、多变量分析、基于倾向评分的分析以及分层分析。

结论

对于需要机械通气且血小板计数≥150 × 10⁹/L的败血症患者，依诺肝素的使用与较低的ICU 28天死亡率相关。鉴于本研究的观察性特点，需要进一步研究来确认这些发现。

作者贡献声明

陈友丽：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、资金获取、概念构思、正式分析。刘 Mouying：数据管理、软件操作。陈熙哲：数据管理、软件操作。陈存荣：撰写 – 审稿与编辑、方法学设计、监督、验证、数据可视化。刘强：数据管理、软件操作。丁志荣：初稿撰写、概念构思、正式分析。林天来：方法学设计、软件操作

数据获取方式

数据可完全在 https://eicu-crd.mit.edu 获取。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。

资助详情

本研究得到了福建医科大学科研启动基金的支持（资助编号：2023QH1311）。资助方未参与研究设计、数据收集与分析、发表决定或手稿准备。

利益冲突声明

? 作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的利益冲突：陈友丽报告称文章发表费用由福建医科大学科研启动基金提供。如果还有其他作者，他们也声明没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

我们感谢波士顿X&Y解决方案公司流行病学和生物统计学部门的Empower U团队提供的统计支持。