《Revue des Maladies Respiratoires》：Anti-TNF-a : indications et toxicité en pneumologie
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抗TNF-α药物在肺科的应用存在疗效有限、免疫反应及药物性肉芽肿风险，需开发靶向TNFR1的新药以优化疗效和安全性。
I. Elhani|A. Bourgarit
索邦大学巴黎北校区，HUPSSD Jean-Verdier医院，内科医学部门，免疫学与传染病中心，UMRS SU，Inserm U1135，CNRS EMR 8255，7月14日大道，93140 Bondy，法国
摘要
引言
TNF-α是一种关键的细胞因子，在炎症和肉芽肿形成中起重要作用，与多种肺部疾病密切相关，如结节病、结核病和急性呼吸窘迫综合征。尽管抗TNF-α生物疗法被广泛用于治疗慢性炎症性疾病，但在肺病学领域的应用仍较为有限。
现有研究进展
抗TNF-α疗法在肺部疾病治疗中的效果并不理想，目前不建议将其作为首选治疗方案。通过联合使用其他免疫抑制剂（尤其是甲氨蝶呤），可以降低免疫耐受的风险。抗TNF-α治疗与结核病感染风险增加相关，但停药后可能导致感染加重，因此需权衡治疗的利弊。若患者在使用抗TNF-α治疗期间出现肉芽肿症状，应考虑是否继续治疗。
未来展望
针对TNFR1受体的新型药物有望提高治疗效果并减少不良反应。需要明确抗TNF-α治疗在出现不良反应或肉芽肿时的停药标准，并制定系统性的甲氨蝶呤联合使用方案。
结论
尽管抗TNF-α疗法显著改变了慢性炎症性疾病的治疗方式，但在肺病学领域的应用仍较为有限。开发更具针对性的治疗方法有望进一步拓展其应用范围，同时降低副作用风险。
引言
自20世纪90年代末以来，抗TNF-α疗法已成为慢性炎症性疾病治疗的主要手段。基于其作用机制，这些药物在肺部疾病治疗中曾展现出巨大潜力。如今，有必要回顾这些疗法的疗效与副作用，并评估其在现代肺病治疗体系中的地位。
TNF-α：生理学
TNF-α是一种多效细胞因子，属于TNF超家族成员，在炎症反应和细胞稳态维持中发挥关键作用。它以可溶性（s-TNF）或跨膜形式（tm-TNF）存在，后者可通过TACE酶作用转化为可溶性形式。单核细胞和巨噬细胞在基础状态下表达TNF-α，其表达水平会受到多种因素调节。
结节病
结节病是一种系统性炎症性疾病，以肉芽肿形成为特征，常累及肺部。TNF-α通过促进肉芽肿形成参与疾病进程，同时参与全身炎症反应并诱导黏附蛋白的产生，帮助炎症细胞聚集形成坚实的肉芽肿结构。在肺部结节病中，肺泡巨噬细胞会大量分泌TNF-α。
抗TNF-α疗法
自21世纪初以来，两种抗TNF-α药物已上市（见表1）：
- 单克隆抗体（英夫利昔单抗、阿达利姆单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗）
- 可溶性TNF-2受体拮抗剂（依那西普，由IgG Fc段融合两个TNFR2亚单位构成）
其他针对特定TNF受体的药物（如抗TNFR1抗体）仍在研发中。这些药物的主要作用机制涉及干扰TNF-α的信号传导通路。
抗TNF-α在肺部疾病中的使用与适应症
抗TNF-α疗法在肺部疾病治疗中取得了一定疗效，但效果因病例而异。
抗TNF-α的副作用与非感染性并发症
抗TNF-α抑制剂可能与多种免疫相关或自身免疫性疾病相关，这些并发症最近由lopetuso等人（2023年）进行了研究。本文主要讨论肺部并发症。
注射反应
抗TNF-α治疗引起的过敏反应较为罕见，发生率为5-23%。通常在治疗的最初3-4次输注期间出现，可能表现为皮疹、发热等症状，严重时可能危及生命。这些反应的严重程度不一。
抗TNF-α治疗与免疫耐受
使用抗TNF-α治疗可能导致抗体产生，从而降低药物疗效。部分抗体具有中和作用，但部分抗体可能无法有效阻断药物作用。
抗TNF-α治疗相关的肺病
早期研究显示，抗TNF-α治疗与肺部死亡率增加有关，尤其是与甲氨蝶呤联合使用时。后续大规模研究未证实这一关联。当前ACR/CHEST指南（2023年）未将抗TNF-α列为间质性肺病的推荐治疗方案。
药物诱发的肉芽肿反应
药物诱发的肉芽肿反应（DISR）是指在使用某些药物后出现的系统性或组织性肉芽肿现象。这种现象在多种免疫疗法中均有报道，包括抗逆转录病毒治疗期间。
其他罕见并发症
抗TNF-α治疗期间偶见抗磷脂抗体水平升高，但尚未有血栓并发症的临床报道。少数病例出现肺泡内出血，以及抗合成酶综合征。
结论
TNF-α在多种肺部炎症性疾病中起重要作用，但抗TNF-α疗法在肺病学中的地位仍有限。开发更具针对性的治疗方法有望提升疗效并减少副作用。
