MAKE复合终点之争：死亡率是否会掩盖AKI后CKD信号？作者回复解读

《Intensive Care Medicine》：MAKE no mistake: mortality can drown the CKD signal after AKI. Authors' reply

本刊近期发表的关于重症急性肾损伤(AKI)长期预后的研究引发了学术讨论。针对读者Jamme等提出的“死亡率可能淹没AKI后慢性肾脏病(CKD)信号”的评论，作者Suri Tangchitthavorngul和Nattachai Srisawat在回复中肯定了MAKE(主要不良肾脏事件)复合终点的临床价值，同时强调在幸存者中CKD进展和新发CKD发生率分别高达35.4和58.6/100人年，表明AKI长期肾脏影响不容忽视。作者建议未来研究采用竞争风险分析等方法来更精确评估肾脏特异性风险。

　　

在重症监护医学领域，急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)是危重症患者常见的严重并发症，与高死亡率及不良长期预后密切相关。随着医疗技术的进步，更多AKI患者能够度过急性期存活下来，但他们的肾脏命运远未终结。近年来，医学界逐渐认识到，即使肾功能从急性损伤中“恢复”，患者发生慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)甚至终末期肾病的风险也显著增加。这种从AKI到CKD的转变过程被称为“AKI-to-CKD连续体”，已成为肾脏病学和重症医学研究的热点。

然而，评估AKI后长期结局面临方法学挑战。主要不良肾脏事件(Major Adverse Kidney Events, MAKE)是一个常用的复合终点，通常包括死亡、需要肾脏替代治疗(Kidney Replacement Therapy, KRT)和肾功能持续下降。但这一终点将死亡率与纯粹的肾脏结局合并，可能使解读变得复杂——高死亡率是否会“稀释”或“淹没”真正的肾脏疾病信号？这一问题在医疗资源有限的地区尤为突出，因为那里的患者可能因无法获得持续肾脏专科随访而失访，导致幸存者的肾脏结局数据不完整。

近期，《Intensive Care Medicine》杂志上发表了一篇由Suri Tangchitthavorngul和Nattachai Srisawat领导的关于东南亚地区重症AKI患者长期预后的研究，引发了学术界的深入讨论。Jamme和Marshall针对该研究致信编辑部，提出了对MAKE终点使用的关切，认为高死亡率可能掩盖AKI后CKD的真实负担。作为回应，原始研究的作者团队撰写了这篇回复，阐述了他们对这一方法学问题的立场和见解。

主要技术方法概述

本研究基于对印度和东南亚地区重症AKI患者的前瞻性队列观察。研究人员建立了多中心协作网络，纳符合严重AKI标准（根据KDIGO指南定义）的危重症患者。主要采用纵向随访设计，通过定期门诊随访和电话访谈收集长期预后数据，中位随访时间超过1年。终点评估采用标准化定义：MAKE复合终点包括全因死亡率、需要长期肾脏替代治疗和肾功能持续下降（定义为估算肾小球滤过率(eGFR)较基线下降≥25%）。统计分析包括计算累积发生率和发生率密度（每100人年），并报告95%置信区间(95% CI)。

研究结果

MAKE复合终点的临床价值

作者承认死亡率是AKI后长期结局的重要组成部分，特别是在资源有限的环境中。然而，他们坚持认为MAKE作为一个复合终点具有重要的临床意义，因为它全面捕捉了患者和临床医生在危重症后面临的肾脏相关不良结局总体负担。MAKE反映了“患者最终不良状态”的整体概念，而不仅仅是单一的肾脏参数变化。

幸存者中显著的CKD负担

尽管存在竞争风险（即死亡可能阻止CKD的发生），但在幸存者中，AKI对肾脏的长期影响十分显著。具体数据显示，CKD进展的发生率为35.4/100人年（95% CI, 26-47），新发CKD的发生率为58.6/100人年（95% CI, 51-67）。这些数据强有力地证明，即使不考虑死亡率，AKI本身也会对肾脏产生重大而持久的负面影响。

竞争风险分析与MAKE的互补性

作者认可竞争风险分析在区分肾脏特异性风险方面的价值，特别是当死亡作为竞争事件时。但他们认为这不是“非此即彼”的选择，而是互补的方法。MAKE提供了总体疾病负担的视角，而竞争风险分析则可以更精确地量化肾脏特异性风险。两者结合可以更全面地理解AKI后的疾病轨迹。

未来研究方向的建议

针对未来研究，作者提出了几种方法学上的改进方案。对于关注特定干预措施对肾脏直接效果的研究，竞争风险分析可能更为合适。此外，他们还提到了层级终点方法，如赢率(Win Ratio)，该方法允许根据临床重要性对终点组成部分进行排序，可能在某些试验设计中优于传统复合终点。这些建议与第31届急性疾病质量倡议(Acute Disease Quality Initiative, ADQI)共识会议关于AKI临床试验设计的推荐相一致。

研究结论与意义

Tangchitthavorngul和Srisawat的回复不仅是对方法学批评的回应，更是对AKI研究领域重要议题的深刻思考。他们巧妙地平衡了实用主义（MAKE终点的临床相关性）和方法学严谨性（竞争风险分析的价值）之间的关系。

这项交流凸显了危重症患者肾脏预后的复杂性。在资源有限的环境中，高死亡率确实是不容忽视的现实，但幸存者面临的长期肾脏风险同样需要关注。作者提供的数据表明，即使在死亡率较高的环境中，AKI幸存者仍面临显著的CKD进展和新发CKD风险，这一发现对公共卫生规划和长期患者随访策略具有重要启示。

从更广阔的视角看，这场讨论反映了重症医学研究正在从单纯关注短期生存转向全面评估长期生活质量和器官功能恢复。AKI不再被视为一个孤立的急性事件，而是被视为可能影响终身肾脏健康的转折点。这种观念的转变要求研究者开发更精细的方法来区分不同类型的长期结局，特别是当这些结局之间存在竞争关系时。

未来，结合多种分析策略——MAKE用于评估总体负担，竞争风险分析用于量化器官特异性风险，赢率用于优先考虑临床更重要的结局——可能会为AKI后长期预后提供更全面、更临床相关且更方法学严谨的评估框架。这种多维度的评估方法将有助于个性化预测患者的长期轨迹，优化随访策略，并最终改善重症AKI幸存者的长期肾脏预后。

这项学术交流也强调了全球合作在解决复杂医学问题中的重要性。原始研究聚焦于印度和东南亚地区，这一地区在AKI流行病学和长期预后方面的数据相对缺乏，而该研究为填补这一空白做出了重要贡献。通过这样的国际合作和学术对话，医学界能够更全面地理解AKI这一全球性健康问题的全貌，特别是在不同医疗资源背景下的表现和长期影响。