加热烟草制品对健康成人潜在危害生物标志物影响：一项与可燃香烟及非吸烟者的横断面对比研究

《Internal and Emergency Medicine》：Comparison of profiles of biomarkers of potential harm among healthy adults who used heated tobacco products, smoked combustible cigarettes, or who had never smoked: a cross-sectional, observational study

本刊推荐：为解决评估加热烟草产品（HTP）健康风险的问题，研究人员开展了一项横断面观察性研究，比较了健康成人中HTP（DT3.0a）使用者、可燃香烟（CC）吸烟者和非吸烟者（NS）的潜在危害生物标志物（BoPH）谱。结果显示，相较于CC组，DT3.0a组对NNK（4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone）的暴露降低39.1%，且多个BoPH（如2,3-d-TXB2、HDL-C）水平更接近NS组，提示DT3.0a作为CC替代品或可降低吸烟相关健康风险。

　　

吸烟是导致肺癌、冠心病、肺气肿和慢性支气管炎等多种疾病的重要原因。传统观点认为，吸烟相关疾病的发展主要归因于长期反复暴露于可燃香烟（Combustible Cigarettes, CC）燃烧烟草时产生的有害成分。近年来，非燃烧烟草产品市场，特别是加热烟草产品（Heated Tobacco Products, HTP）发展迅速。这类产品通过加热而非燃烧烟草，有望减少使用者接触与传统香烟烟雾相关的有害和潜在有害成分（Harmful and Potentially Harmful Constituents, HPHCs），从而可能降低吸烟带来的健康风险。然而，如何科学地证明HTP能显著降低疾病风险，尤其是评估其长期健康影响，仍是一个挑战。由于吸烟相关慢性疾病通常有长达数十年的潜伏期，在通常持续时间较短的临床研究中测量此类疾病结局非常困难。因此，评估与吸烟相关疾病的替代性生物标志物，即潜在危害生物标志物（Biomarkers of Potential Harm, BoPH），已成为一种评价HTP使用可能带来的长期健康结局的科学方法。

在此背景下，日本烟草公司研发的直接加热烟草系统平台3代0版本a（Direct tobacco heating system platform 3 generation 0 version a, DT3.0a，品牌名为Ploom X）自2021年在日本上市。化学分析表明，由于采用加热技术，DT3.0a气溶胶中选定的HPHCs水平显著低于肯塔基大学参考香烟（1R6F）的烟雾。此前一项为期5天的封闭研究也显示，吸烟者从CC完全转换使用DT3.0a后，对所选HPHCs的暴露量大幅降低，其降低幅度与戒烟组相当。基于这些前期研究，Daisuke Nishihara等研究人员在《Internal and Emergency Medicine》上发表了一项最新研究，旨在通过评估相关的BoPH水平，并在实际使用条件下与CC吸烟者和非吸烟者进行比较，进一步深入了解DT3.0a使用可能带来的较低健康风险。

为了回答HTP（DT3.0a）使用是否与更有利的健康风险生物标志物谱相关这一核心问题，研究人员设计并实施了一项横断面观察性研究。研究的关键技术方法包括：首先，他们招募了508名健康日本成年人，分为三组：每日独家使用DT3.0a超过3个月的用户组（n=304）、每日独家吸食CC超过1年的吸烟者组（n=102）以及从未吸烟的对照组（n=102）。为确保组间人口统计学特征（年龄、性别、体重指数BMI）的平衡，采用了匹配招募策略。其次，研究人员系统收集并分析了多种生物样本和生理指标。这包括测量尿液中的生物标志物（BoE），如4-(甲基亚硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮（NNK）的代谢物总NNAL（4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol），以及一系列BoPH，涵盖血小板活化（11-脱氢血栓烷B2, 11-DHTXB2；2,3-二去甲血栓烷B2, 2,3-d-TXB2）、氧化应激（8-表位前列腺素F2α, 8-epi-PGF2α）、脂质代谢（高密度脂蛋白胆固醇, HDL-C）、血管炎症（可溶性细胞间粘附分子-1, sICAM-1）和全身炎症（白细胞计数, WBC）。此外，还通过肺活量测定法评估了多项肺功能参数，并采用莱斯特咳嗽问卷（Leicester Cough Questionnaire, J-LCQ）评估咳嗽相关症状。样本分析主要委托给Celerion Laboratories（美国）和LSI Medience公司（日本）使用经过验证的方法（如LC-MS/MS、免疫测定、比色法等）进行。最后，数据分析采用了协方差分析（ANCOVA）比较组间生物标志物水平，并使用线性回归分析探索了BoPH水平与每日产品消耗量之间的剂量反应关系。

研究结果

参与者特征

三组参与者在年龄、性别和BMI方面基本匹配，无显著差异。CC组平均每日吸烟13.9支，DT3.0a组平均每日使用15.5支。DT3.0a组中绝大多数（98.0%）有既往CC吸烟史。NS组约35.8%的参与者报告日常生活中会吸入他人使用的烟草产品产生的烟雾或气溶胶。

暴露生物标志物（BoE）

与CC组相比，DT3.0a组尿液中的总NNAL水平显著降低了39.1%（p<0.01）。NS组的所有参与者的总NNAL水平均低于定量限，显著低于CC组和DT3.0a组。

潜在危害生物标志物（BoPH）

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  尿液BoPH（血小板活化和氧化应激）： 与CC组相比，NS组的11-DHTXB2、2,3-d-TXB2和8-epi-PGF2α水平均显著较低。DT3.0a组的这些生物标志物水平也低于CC组，其中2,3-d-TXB2的降低达到统计学显著性（-19.4%, p=0.04）。DT3.0a组的这些生物标志物水平高于NS组，其中8-epi-PGF2α的差异具有统计学意义。
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  血液BoPH（脂质代谢和炎症）：
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    HDL-C： NS组的HDL-C水平显著高于CC组。DT3.0a组的HDL-C水平也显著高于CC组（+32.0%, p<0.01），且与NS组无显著差异。
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    WBC： NS组的WBC计数显著低于CC组。DT3.0a组的WBC计数也低于CC组（-11.6%），但差异未达到统计学显著性边界（p=0.05）。DT3.0a组的WBC计数显著高于NS组。
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    sICAM-1： 与预期和多数既往研究不同，NS组与CC组间的sICAM-1水平无显著差异。出乎意料的是，DT3.0a组的sICAM-1水平显著高于CC组和NS组。
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  肺功能参数： NS组的所有肺功能参数值均高于CC组。DT3.0a组的这些参数值也高于CC组，但差异未达到统计学显著性。与NS组相比，DT3.0a组的肺功能参数值有高有低，但均无显著差异。
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  咳嗽评估： 三组在莱斯特咳嗽问卷（J-LCQ）的各领域得分和总分上均较高且相近，表明所有参与者均为健康成人，无明显咳嗽症状。CC组的平均得分略低于其他两组。

BoPH与消耗量的关系

在CC组中，大多数血液和尿液BoPH（如sICAM-1、WBC、2,3-d-TXB2、8-epi-PGF2α）的水平与每日香烟消耗量呈显著正相关（即消耗量越大，BoPH水平越高），HDL-C则呈负相关趋势。在DT3.0a组中，这些BoPH与每日产品消耗量之间的回归斜率绝对值普遍小于CC组，且显著性关系较少。肺功能参数与消耗量之间未发现一致的显著相关性。

研究结论与讨论

本研究的主要结论是，在实际使用条件下，独家使用DT3.0a的成年人，其对烟草特异性致癌物NNK的暴露水平显著低于CC吸烟者。更重要的是，在评估的多数BoPH（除sICAM-1外）上，DT3.0a使用者的生物标志物谱显示出不同于CC吸烟者、并趋向于非吸烟者的有利趋势。例如，DT3.0a使用者的血小板活化标志物（2,3-d-TXB2）和有益脂蛋白（HDL-C）水平更接近非吸烟者，而肺功能参数则未显示出与CC吸烟者相比的显著恶化。此外，每日DT3.0a消耗量对BoPH水平的影响似乎小于CC消耗量，这表明DT3.0a产生的气溶胶其有害成分的负荷可能较低。

关于sICAM-1的意外结果（DT3.0a组水平最高）与先前多数研究不一致，也与本研究内部其他炎症标志物（如WBC）的趋势相左。作者指出，sICAM-1水平可能存在较大的个体内变异，且先前研究也观察到其基线水平的差异以及随时间的变化。因此，他们认为在横断面研究中单次测量sICAM-1可能不足以准确反映其与产品使用的关联，建议在未来的纵向研究中评估其变化值更为合适。

综上所述，这项研究为DT3.0a作为CC的替代品可能降低吸烟相关健康风险提供了新的证据。研究结果表明，长期使用DT3.0a与对有害成分暴露的减少以及多种疾病相关生物标志物的有利变化相关。尽管存在横断面研究的固有局限性（如无法推断因果关系、潜在未测量混杂因素等），并且sICAM-1的结果需要进一步澄清，但本研究的结果与之前涉及其他HTP的干预性研究结果总体一致。这些发现增进了我们对HTP降低风险潜力的理解，为烟草产品使用者、科学界和监管机构提供了重要的科学参考。未来需要更长期的流行病学研究来最终确认HTP使用对疾病发病率和死亡率的影响。