微卫星不稳定性高状态可提高结直肠癌淋巴结的获取率，并降低最佳淋巴结清扫阈值：一项基于β-二项模型的回顾性队列分析

《Surgery》：Microsatellite instability–high status enhances lymph node yield and reduces optimal dissection thresholds in colorectal cancer: A retrospective cohort analysis with β-binomial modeling

结直肠癌患者高微卫星不稳定性状态与淋巴结获取相关性研究，通过分析4205例手术病例发现高MSI-H患者中位淋巴结数（18 vs 15）及充足获取率（96.1% vs 88.1%）显著更高，尤其在结肠癌中具有独立预测价值，β-二项式模型显示其假阴性率更低。

　　

徐孙|李睿|王思哲|赵文|刘浩|高文星|陈鹏|李鼎昌|董光龙

中国天津南开大学医学院

摘要

背景

结直肠癌是癌症相关死亡的主要原因之一，根治性手术切除仍是主要的治愈方法。充分的淋巴结获取对于准确的分期和治疗计划至关重要。已知微卫星不稳定状态，特别是高微卫星不稳定表型，会影响肿瘤生物学特性和免疫反应。然而，高微卫星不稳定对中国结直肠癌患者淋巴结获取的影响尚不清楚。本研究探讨了微卫星不稳定状态与结直肠癌切除后淋巴结获取之间的相关性，并使用统计模型评估了淋巴结计数的充分性。

方法

本研究回顾性分析了2018年1月至2023年6月期间在中国人民解放军总医院第一医疗中心接受手术切除的4,205名结直肠癌患者。纳入了接受R0切除的原发性结直肠癌患者，排除了接受新辅助治疗或存在远处转移的患者。通过免疫组化分析错配修复蛋白和基于聚合酶链反应的微卫星标记物检测来确定微卫星不稳定状态。评估了淋巴结的获取情况及其充分性，并使用β-二项分布模型估计隐匿性淋巴结疾病的概率。

结果

在4,205名患者中，309例（7.3%）被诊断为高微卫星不稳定型结直肠癌。高微卫星不稳定患者表现出明显的临床病理特征，包括肿瘤体积较大、黏液腺癌比例较高以及分化程度较低。与微卫星稳定的患者相比，高微卫星不稳定状态与中位淋巴结计数较高（18 vs 15，P < 0.001）和充分的淋巴结获取率较高（96.1% vs 88.1%，P = 0.037）显著相关。这种关联在结肠癌中更为明显，高微卫星不稳定状态是淋巴结获取量增加的独立预测因子（β = 1.619，P < 0.001）。在直肠癌中，未观察到高微卫星不稳定状态与淋巴结获取量之间的显著关联。β-二项分布模型表明，与微卫星稳定的患者相比，高微卫星不稳定患者需要更少的淋巴结数量才能达到相同的假阴性率，这提示在淋巴结清扫策略中应考虑微卫星不稳定状态。

结论

高微卫星不稳定表型与结直肠癌患者较高的淋巴结计数和充分的淋巴结获取显著相关，尤其是在结肠癌患者中。这可能归因于高微卫星不稳定肿瘤所特有的增强免疫反应和淋巴结微环境重塑。这些发现强调了将微卫星不稳定状态纳入结直肠癌患者手术计划和淋巴结清扫策略的重要性。未来需要多中心前瞻性研究来验证这些结果并进一步探索其潜在机制。

引言

结直肠癌（CRC）在全球恶性肿瘤中的发病率排名第三，死亡率排名第二，对人类健康构成严重威胁。¹尽管在CRC治疗中广泛应用了个体化综合管理和多学科辅助治疗，根治性手术切除仍是治愈治疗的基石。结肠癌切除标本中充分的淋巴结（LN）获取是治疗效果的关键指标。至少需要12个淋巴结才能进行准确的TNM分期。²因此，充足的淋巴结获取是CRC标准化诊断和治疗计划的基本前提和基础。

肿瘤的固有生物学行为及其与宿主的复杂相互作用可能会影响肿瘤周围淋巴结的特性，从而影响淋巴结的获取量。例如，肿瘤细胞的侵袭能力、增殖潜能和免疫逃逸机制，以及宿主的免疫状态和炎症反应，都可能在不同程度上改变肿瘤周围淋巴结的结构和功能，影响其分布和数量。其中，微卫星不稳定（MSI）状态尤为重要。^{3, 4, 5} MSI是肿瘤细胞基因组不稳定性的关键表现，在CRC的发病、进展和治疗反应中起关键作用。具有不同MSI状态的CRC患者在肿瘤生物学行为和治疗敏感性方面可能存在显著差异，这可能进一步影响淋巴结的获取量。^{6, 7}

尽管先前的研究已经探讨了结肠癌中过度淋巴结获取与MSI之间的关联^{8, 9, 10, 11}，但目前尚无关于高MSI（MSI-H）表型对淋巴结获取率影响的中国临床数据。本研究旨在探讨不同MSI状态与CRC切除后淋巴结获取之间的相关性，并建立统计模型来评估这些患者的淋巴结计数充分性。

患者选择

筛选了2018年1月至2023年6月期间在中国人民解放军总医院第一医疗中心接受手术治疗的连续CRC患者。符合以下标准的患者被纳入研究：（1）明确的CRC病理诊断（包括腺癌、黏液腺癌和鳞状细胞癌）；（2）无其他CRC病史的原发性病例；（3）接受R0切除且无肿瘤残留。

患者特征

经过严格筛选，2018年1月至2023年6月期间，共有4,205名CRC患者在我院接受了根治性手术，其中男性2,687名（63.9%），女性1,518名（36.1%）。中位年龄为63岁（54–70岁）。根据术后病理结果，309名（7.3%）患者被诊断为MSI-H。患者选择步骤如图1所示。

MSI-H患者与MSS患者的临床病理特征比较

我们将4,205名CRC患者分为两组：MSI-H组和MSS组。根据基线信息，MSI-H组的患者...

讨论

MSI的产生机制归因于DNA MMR基因的突变或表观遗传改变，导致MMR系统功能缺陷。因此，微卫星中的未纠正复制错误逐渐累积，最终导致MSI。不同人群中MSI-H的发病率存在差异。例如，非洲裔美国人（20%–45%）和埃及人（37%）中的MSI-H发病率较高，而欧洲人和美国人（8%–20%）中的发病率较低。¹⁶

资金/支持

作者未获得这项工作的任何资助。

数据可用性声明

本研究中使用和/或分析的数据集可应相应作者的要求提供。

伦理批准和参与同意

本研究已获得中国人民解放军总医院第一医疗中心医学伦理委员会的批准（S2021-053-01）。所有方法均遵循《赫尔辛基宣言》进行。

出版同意

不适用。

CRediT作者贡献声明

徐孙：撰写 – 初稿撰写、正式分析、数据管理、概念构思。李睿：正式分析、数据管理、概念构思。王思哲：正式分析。赵文：研究工作。刘浩：方法学设计。高文星：方法学设计。陈鹏：监督指导。李鼎昌：撰写 – 审稿与编辑。董光龙：撰写 – 审稿与编辑。

利益冲突/披露

作者没有相关的财务披露。