综述：免疫检查点抑制剂相关不良事件的当代管理

《Surgical Oncology Clinics of North America》：Contemporary Management of Immune Checkpoint Inhibitor-related Adverse Events

免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗常见免疫相关不良事件（irAEs），涉及皮肤、胃肠道、肝、肺、内分泌、肾脏等多系统，需早期识别与CTCAE分级指导下的免疫抑制治疗。

　　

Akshee Batra|Daniel Tuerff|Jose Lutzky

迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心内科，美国佛罗里达州迈阿密市NW 12th Avenue 1475号

部分内容摘录

关键点

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  免疫疗法现已成为常见的癌症治疗方法，临床医生可能会遇到常见和不常见的不良反应。
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  熟悉与免疫相关的不良反应对于早期识别和治疗至关重要。
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  早期干预对获得良好治疗结果十分重要。
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  根据CTCA分级标准对免疫相关不良反应进行管理是最优方法。

缩写说明

ACTH	促肾上腺皮质激素
AKI	急性肾损伤
BSA	体表面积
CTCAE	不良事件通用术语标准

皮肤科相关免疫不良反应

皮肤反应是接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者中最常见的不良反应，发生率超过三分之一。¹²其严重程度取决于体表面积（BSA）的受累情况（见表2）。

最常见的类型是斑丘疹。较少见的不良反应包括苔藓样反应、银屑病样皮疹和水疱性皮肤病，以及史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）。¹³

1级斑丘疹的治疗通常包括使用外用润肤剂等。

胃肠道相关免疫不良反应

胃肠道毒性是ICIs最常见的不良反应之一，症状从轻度腹泻到严重的结肠炎甚至危及生命的并发症（如肠穿孔或中毒性巨结肠）不等。¹⁸腹泻和结肠炎的发病率有所不同，接受抗CTLA-4/PD-1/LAG-3联合治疗的患者发病率较高（高达44%），而单用抗PD-1/PD-L1抑制剂的患者发病率较低（11%–19%）。¹⁹早期识别胃肠道不良反应对于预防并发症非常重要。

肝脏相关免疫不良反应

ICIs引起的肝炎通常是通过常规肝功能检查在无症状患者中偶然发现的，部分患者可能出现疲劳、右上腹疼痛、黄疸或恶心等非特异性症状。³⁰严重程度根据肝酶升高和胆红素水平进行分级，治疗方案也根据严重程度进行调整。³¹由于英夫利昔单抗具有肝毒性，因此不推荐用于免疫介导的肝炎。³²

肺部相关免疫不良反应的管理

肺部不良反应，尤其是肺炎，是ICIs最严重的并发症之一。³⁷肺炎表现为肺实质的局灶性或弥漫性炎症，CT影像学检查常显示为磨玻璃样改变。³⁸在接受ICIs单药治疗的患者中，其发生率为1%至5%；在联合用药的患者中为10%至20%。³⁹鉴于其潜在的严重性，早期识别和及时治疗至关重要。⁴⁰肺炎患者可能出现相应症状。

内分泌系统相关免疫不良反应

内分泌系统相关不良反应较为常见，其中原发性甲状腺功能减退症的发病率最高（3.8%–13.2%）。⁴⁶一旦发现，原发性甲状腺功能减退症通常无症状，但可能出现疲劳、怕冷、体重增加和便秘等症状。可通过激素替代疗法进行管理，同时无需停止ICIs治疗。^{8, 10, 11}接受ICIs治疗的患者应定期检测TSH水平。^8,10出现甲状腺功能减退症状的患者需同时检测TSH

肾脏相关免疫不良反应

ICIs治疗中肾脏不良反应较少见，主要表现为急性间质性肾炎，但在少数情况下也可能出现肾小球肾炎或血栓性微血管病。⁴⁷这些毒性反应由免疫介导的肾脏结构炎症引起，导致不同程度的肾脏损伤。发病过程通常隐匿，无症状患者实验室检查可能显示血清肌酐升高、尿液嗜酸性粒细胞增多或轻度蛋白尿。⁴⁸

诊断

肌肉骨骼和风湿系统相关免疫不良反应

肌肉骨骼和风湿系统相关不良反应是ICIs常见的毒性反应，但由于与年龄相关症状或既往关节疾病的重叠，这些反应常被漏诊。⁵³可能表现为炎症性关节炎、类风湿性多肌痛综合征、肌炎、干燥综合征和系统性血管炎。⁵⁴发病时间不一，可能在ICIs治疗开始后的数周至数月内出现，甚至在停药后仍可能发生。⁵⁵

心血管系统相关免疫不良反应

心血管系统相关不良反应较为罕见，但具有较高的发病率和死亡率，尤其是心肌炎，其病死率可达50%。^59,60这些反应可能在ICIs治疗开始后的数周内出现，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心力衰竭和血管炎。联合使用ICIs（如抗CTLA-4 + 抗PD-1）会增加CVS-irAEs的发病率和严重程度。⁶⁰由于其急性发作特性，早期识别和积极治疗至关重要。

血液系统相关免疫不良反应

血液系统相关不良反应可影响所有血细胞类型，包括溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）和血小板减少症。⁶⁴若血红蛋白水平不明原因下降，应通过相关检查（如外周血涂片、LDH、直接和间接胆红素、网织红细胞计数、结合珠蛋白和冷凝集素）进行评估。⁶⁵血红蛋白水平突然下降超过2g的患者应暂停免疫治疗。

神经系统相关免疫不良反应

神经系统相关不良反应较为罕见，但可能危及生命，包括自身免疫性脑膜炎、脑炎、重症肌无力、神经病变、血管炎和脱髓鞘疾病。^69,70许多神经系统不良反应需要通过MRI和脑脊液分析进行影像学检查。

吉兰-巴雷综合征可能致命，其特征是由于自身免疫反应导致的外周神经损伤引起的进行性对称性弛缓性麻痹。治疗通常包括静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。

重叠综合征

“三M综合征”是最严重的不良反应综合征之一，死亡率接近60%，包括心肌炎、肌炎和重症肌无力。^76,77患者可能出现肌肉无力、疲劳和眼睑下垂，实验室检查显示CK和肌钙蛋白升高，以及针对乙酰胆碱受体或肌肉特异性酪氨酸激酶的自身抗体阳性。⁷⁶治疗采用免疫抑制（如静脉注射皮质类固醇）和血浆置换疗法。

眼部相关免疫不良反应

眼部不良反应包括葡萄膜炎、虹膜炎和巩膜炎。⁸视力变化、眼痛、眼睛发红和干眼症状提示可能存在不良反应。建议咨询眼科医生，轻度症状通常使用局部类固醇治疗，严重症状需暂停ICIs治疗并使用口服类固醇。⁷⁸未经治疗的眼部不良反应可能导致视力丧失。在开始免疫抑制治疗前需排除感染性病因。

临床护理要点

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  免疫检查点抑制剂现在被广泛用于单独或联合治疗多种癌症。
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  由于不良反应可能随时出现（包括治疗结束后），患者的自我意识、早期识别和多学科协作是实现良好治疗结果的关键。
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  针对早期识别和管理的标准化方案和指南将持续更新，以反映最新研究和最佳实践。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突、竞争利益或资金支持相关情况。