IL-1α rs1800587多态性作为儿童异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的遗传风险因素分析

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Association of donor and recipient single-nucleotide polymorphisms of interleukin-1 gene with outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in childhood

本研究针对儿童异基因造血干细胞移植(HSCT)后并发症高发的临床难题，通过对270对供受体的IL-1基因多态性(IL-1α rs1800587、IL-1β rs16944、IL-1β rs1143627)进行基因分型，发现供体IL-1α rs1800587 CC/CT基因型与中重度急性GVHD(Ⅱ-Ⅳ度)发生率显著相关(25% vs 4%，p=0.028)，多因素分析显示其可能为独立风险因素(HR=0.17，p=0.084)。该发现为优化供体选择和个体化GVHD预防策略提供了遗传学依据。

　　

在儿童血液系统恶性肿瘤和遗传性疾病的治疗领域，异基因造血干细胞移植(HSCT)始终扮演着拯救生命的角色。然而，这座希望之桥的另一端，却潜藏着诸多致命威胁——移植物抗宿主病(GVHD)、肝窦阻塞综合征、严重感染等并发症，如同暗礁般时刻威胁着患儿的生存机会。尽管人类白细胞抗原(HLA)配型技术日益精密，但移植后并发症的发生率仍居高不下，这促使科学家将目光投向非HLA遗传因素，特别是炎症反应的关键调控因子——白细胞介素-1(IL-1)基因家族的遗传变异。

IL-1家族是炎症反应的"先锋部队"，其中IL-1α和IL-1β作为主要的促炎细胞因子，在GVHD的病理生理过程中起着核心作用。当患儿接受高强度预处理化疗时，肠道黏膜屏障受损，大量细菌产物进入组织，激活抗原呈递细胞并触发"细胞因子风暴"。IL-1β在此过程中被大量诱导产生，而IL-1α则作为"警报素"在细胞损伤时释放，共同放大炎症反应，最终导致T细胞过度活化，攻击受者的皮肤、肝脏和肠道等靶器官。理论上，IL-1基因的遗传变异可能影响个体炎症反应的强度，从而改变GVHD的发生风险。

为验证这一假设，德国耶拿大学医院儿科的研究团队开展了一项规模可观的回溯性研究，成果发表于《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》。研究纳入了1990年至2019年间270例首次接受异基因HSCT的患儿及其相应供者，所有患儿均接受了清髓性预处理方案。研究团队采用实时荧光定量PCR技术(TaqMan探针法)对IL-1α rs1800587(C>T)、IL-1β rs16944(C>T)和IL-1β rs1143627(C>T)三个单核苷酸多态性(SNP)位点进行基因分型，系统分析了这些遗传变异与总体生存(OS)、无事件生存(EFS)、复发率(RR)、移植相关死亡率(TRM)以及急慢性GVHD发生率之间的关联。

关键技术方法包括：从供受者骨髓/外周血样本中提取DNA后，采用特异性引物探针进行基因分型；通过竞争风险模型计算GVHD累积发生率；应用Kaplan-Meier法和Log-rank检验分析生存差异；采用Fine-Gray比例风险模型进行多因素分析。研究队列中位年龄9岁，中位随访46个月，急性GVHD总发生率达44.4%，其中中重度(Ⅱ-Ⅳ度)占23.3%。

基因多态性分布特征

基因分型结果显示，IL-1α rs1800587在供者中的基因型分布为CC 48.9%、CT 42.2%、TT 8.9%，受者为CC 48.4%、CT 44.9%、TT 6.6%，符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。IL-1β两个SNP位点的基因型分布也呈现类似规律，且与既往文献报道一致。

IL-1α rs1800587与急性GVHD的显著关联

最具临床意义的发现出现在供体IL-1α rs1800587基因型与急性GVHD的关联分析中。数据显示，接受携带CC或CT基因型供体干细胞的患者，中重度急性GVHD发生率显著升高(25%)，而接受TT基因型供体干细胞的患者发生率仅为4%(p=0.028)。图1直观展示了这种显著差异。

多因素分析验证临床意义

变量急性GVHD

HR(95% CI)p值

供体IL-1α rs1800587(TT vs CC/CT)0.17(0.0229-1.27)0.084

女性性别1.204(0.6953-1.97)0.550

干细胞来源(骨髓 vs 外周血)0.738(0.4352-1.36)0.370

ATG预防GVHD0.8785(0.7546-2.09)0.380

性别匹配1.023(0.6168-1.70)0.930

HLA匹配1.324(0.7578-2.38)0.310

在多因素分析中，调整性别、干细胞来源、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)使用、供受者性别匹配和HLA匹配等混杂因素后，供体IL-1α rs1800587 CC/CT基因型仍显示出作为急性GVHD独立风险因素的趋势(HR=0.17，p=0.084)，见表3。

其他临床终点的中性结果

对于其他观察指标，包括慢性GVHD、OS、EFS、RR和TRM，三个IL-1基因多态性均未显示出显著影响。IL-1β rs16944和rs1143627两个位点在所有临床终点分析中均无阳性发现，这与它们高度连锁不平衡的遗传特性相符。

讨论部分深入剖析了IL-1α rs1800587多态性的生物学意义。该SNP位于IL-1α基因启动子区，T等位基因创造了一个新的转录因子Skn-1结合位点，可能改变IL-1α的表达水平。值得注意的是，IL-1α的促炎效应具有情境依赖性：在细胞坏死时强烈促炎，而在细胞凋亡时则转移至细胞核内与染色质结合，不引发炎症。这种双重特性可能部分解释了为何IL-1受体拮抗剂的临床研究结果不尽一致。

与研究结果相呼应，此前一项针对57例白血病患者的研究也发现IL-1α rs1800587 CC基因型与急性GVHD风险增加相关(OR=3.49)。然而，其他涉及同胞或无关供者的研究未能重复这一发现，提示人群异质性和临床实践差异可能影响遗传效应的显现。

本研究作为专门针对儿童HSCT人群的大样本分析，其优势在于队列相对同质(均为首次移植、清髓性预处理)。但单中心回顾性设计仍是主要局限，需要前瞻性多中心研究验证。与NOD2、IL-17、IL-23R等非HLA多态性研究相似，IL-1基因多态性迄今尚未纳入临床指南的供体选择标准，但其累积证据正逐步揭示遗传背景对移植预后的深远影响。

结论明确指向供体IL-1α rs1800587 CC/CT基因型作为儿童HSCT后中重度急性GVHD的潜在遗传风险标志物。一旦获得进一步验证，这一发现有望优化供体选择算法，并对高危患儿实施个体化GVHD预防策略，最终提升儿童HSCT的整体成功率。在精准医疗时代，遗传学标记正为移植医学开启新的篇章。