综述：胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的分子病理学：当前认识与恶性进展展望

《Journal of Gastroenterology》：Molecular pathology of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: current understanding and perspectives on malignant progression

本综述系统梳理了胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）作为胰腺癌（PDAC）前驱病变的分子病理学研究进展。文章重点阐述了KRAS、GNAS、RNF43等关键基因突变在IPMN发生发展中的作用，并整合多组学（multi-omics）、肿瘤微环境（TME）及代谢重编程等最新发现，为IPMN的早期干预和靶向治疗策略开发提供了新的视角。

　　

引言

胰腺导管腺癌（PDAC）是预后最差的恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内持续上升。绝大多数患者确诊时已属晚期，失去了手术根治的机会。早期发现和干预是改善PDAC预后的关键，而胰腺癌起源于明确的前驱病变，其中胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）因其可通过影像学检查发现而显得尤为重要。IPMN是肉眼可见的囊性病变，为临床干预提供了一个难得的“时间窗”。尽管其临床意义重大，但IPMN的分子发病机制尚未完全阐明，且目前除手术外尚无有效的非手术治疗策略。

IPMN病理学基础

IPMN是起源于胰腺导管的>1厘米的上皮性肿瘤，以导管囊状扩张和产生黏液的肿瘤性上皮乳头状增生为特征。根据发生部位可分为主胰管型（MD-IPMN）、分支胰管型（BD-IPMN）和混合型；根据异型增生程度可分为低级别（LG-IPMN）和高级别（HG-IPMN）；根据形态学亚型可分为胃型、肠型和胰胆管型。胃型IPMN最常见，通常为低级别，预后较好；肠型IPMN常表达MUC2和CDX2，其相关的浸润癌多为黏液性（胶样）癌，预后相对较好；胰胆管型IPMN则多为高级别，易进展为预后较差的管状腺癌。值得注意的是，不同亚型可在同一病变中共存，提示它们之间可能存在转化，目前认为胃型IPMN可能是其他非胃型亚型的共同前体。

IPMN的遗传学改变

下一代测序（NGS）技术的应用揭示了IPMN的基因突变谱，其中最常见的是KRAS、GNAS、RNF43和KLF4等基因的突变。

KRAS基因编码小GTP酶，其密码子12（如G12D, G12V）的激活突变见于约65-90%的IPMN，导致RAS/MAPK信号通路持续激活，驱动细胞增殖。KRAS突变在低级别和高级别IPMN中的频率无显著差异，提示其在肿瘤起始和维持中均起关键作用。

GNAS基因编码G蛋白的刺激性子基（Gsα），其密码子201（R201C或R201H）突变见于约三分之二的IPMN，导致GPCR信号通路（如cAMP/PKA）持续激活。GNAS突变通常存在于IPMN早期，可能与限制肿瘤侵袭性有关。

RNF43基因编码一种跨膜E3泛素连接酶，负向调控Wnt信号通路。其失活突变多见于高级别IPMN，与不良预后相关，提示其在IPMN进展中起促进作用。

KLF4基因是近年来发现的在IPMN中频繁突变的基因，其突变在低级别IPMN中更常见，可能在肿瘤起始中发挥作用，但在进展中可能扮演抑制角色。

此外，PDAC中常见的“四大”抑癌基因（TP53, CDKN2A, SMAD4）的改变也参与IPMN的恶性进展。TP53和CDKN2A的失活更多见于高级别IPMN或浸润癌，而SMAD4的缺失则主要发生在IPMN相关的浸润癌中。对胰腺囊肿液进行基因检测有助于IPMN的诊断和风险分层。

IPMN的表观遗传学修饰

表观遗传学改变在IPMN中也扮演重要角色，主要包括DNA甲基化异常、组蛋白修饰和染色质重塑失调以及非编码RNA的调控异常。研究发现IPMN中存在广泛的DNA高甲基化，某些基因（如SOX17, TFPI2）的甲基化状态与高级别异型增生或浸润癌相关。SWI/SNF染色质重塑复合物亚基（如SMARCA4/BRG1, ARID1A）的表达缺失也常见于IPMN，且其缺失频率随异型增生程度升高而增加，表明染色质失调参与IPMN的进展。

基于分子特征的IPMN动物模型

基于人类IPMN的遗传和表观遗传学发现，研究人员成功构建了多种基因工程小鼠模型（GEMM），模拟了IPMN的发生发展及其向PDAC的演进。例如，胰腺特异性表达Kras^G12D和Gnas^R201H/C的小鼠可自发形成与人类IPMN相似的囊性病变，并最终进展为PDAC。此外，在Kras突变背景下，敲除Rnf43、Klf4过表达、或缺失Smad4、Brg1（Smarca4）、Arid1a、Stk11等基因，也能诱导IPMN样病变。这些模型为深入研究IPMN的发病机制和测试新的治疗策略提供了有力工具。

多组学视角下的IPMN上皮细胞演变

单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学等新技术揭示了IPMN进展过程中上皮细胞的异质性和动态变化。研究发现，低级别IPMN中富集表达胃峡部/胃小凹（GIP）特征基因（如MUC5AC）的细胞群，而随着向高级别和PDAC进展，这些细胞减少，提示胃型分化可能与相对惰性的生物学行为相关。转录因子NKX6-2被鉴定为驱动胃型分化的关键因子，其表达下调可能促进恶性进展。基因表达特征分析还发现，肿瘤坏死因子（TNF）-NF-κB炎症信号通路在高级别IPMN和PDAC中显著富集，提示炎症在IPMN进展中可能起推动作用。质谱分析则揭示了IPMN中糖基化修饰的显著改变，特别是黏蛋白型O-糖基化的增强，以及某些糖基化相关蛋白（如PLOD3, UAP1）在进展过程中表达上调。

IPMN中的代谢重编程

代谢重编程是癌症的标志之一。在IPMN中，KRAS和GNAS突变均可促进糖酵解。GNAS突变通过cAMP/PKA信号通路激活糖酵解关键酶PFKFB3，进一步增强了葡萄糖代谢。这种增强的糖酵解不仅为肿瘤细胞提供能量和生物合成前体，还通过己糖胺生物合成途径（HBP）影响蛋白质糖基化。研究表明，抑制糖酵解会导致胃型IPMN标志物表达下降，说明代谢活动对维持IPMN特定表型至关重要。此外，GNAS突变还能重编程脂质代谢，增强脂肪酸氧化，并诱导磺酸酯代谢的上调，这可能是IPMN的一个潜在治疗靶点。

炎症与IPMN进展

多项临床和转化研究支持炎症参与IPMN进展。有急性胰腺炎病史或背景胰腺实质呈慢性胰腺炎样改变的IPMN患者，其发生高级别病变或浸润癌的风险更高。囊肿液中前列腺素E₂（PGE₂）和白细胞介素-1β（IL-1β）等炎症介质水平与IPMN分级相关。血液标志物如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、C反应蛋白/白蛋白比值（CAR）和铁蛋白的升高也被报道与IPMN恶性程度相关。

IPMN中的微生物组

传统认为胰腺是无菌器官，但新技术证实胰腺内存在微生物。研究发现，与低级别IPMN或非IPMN囊肿相比，高级别IPMN的囊肿液或组织中细菌DNA载量更高，且富集了具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）等口腔来源的细菌 taxa，提示微生物可能通过促进局部炎症参与IPMN进展。然而，不同研究结果存在差异，可能与样本类型、采集方法和污染控制有关。

IPMN的肿瘤微环境特征

胰腺癌通常被认为是免疫“冷”肿瘤，而IPMN在早期阶段就存在免疫细胞浸润。随着IPMN从低级别向高级别及PDAC进展，CD8⁺ T细胞和B细胞减少，而免疫抑制性细胞如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、髓源性抑制细胞（MDSC）、调节性T细胞（Treg）以及肌成纤维样癌症相关成纤维细胞（myCAF）增加。单细胞和空间转录组学分析进一步发现，低级别IPMN中浆细胞和肥大细胞在肿瘤上皮附近富集，这种免疫景观的变化可能影响肿瘤的免疫监视。

伴随性PDAC：临床挑战与机制探索

IPMN患者除病变本身进展为癌（IPMN-derived carcinoma）外，还在胰腺其他部位独立发生伴随性PDAC（concomitant PDAC, cPDAC），即“双重癌变”。大规模前瞻性研究显示，cPDAC的发生率与IPMN源性癌相当，且即使在规律随访下，仍有部分cPDAC发现时已无法切除。风险因素分析表明，cPDAC的发生与IPMN源性癌不同，高龄、GNAS野生型、胃型IPMN以及胰腺内脂肪沉积等是其独立危险因素，提示两者可能存在不同的致癌机制。

总结与展望

对IPMN分子病理学的认识始于NGS技术驱动的基因突变鉴定，并逐渐深入到多组学、肿瘤微环境、代谢和微生物组等复杂生物学过程的整合分析。这些进展为解决IPMN临床管理的两大需求——优化风险分层以指导个体化管理和开发有效的药物疗法——奠定了基础。未来，利用液体活检等技术进行分子标志物检测，结合影像学特征，有望实现更精准的风险评估。同时，利用新开发的GEMM模型进行功能研究，将有助于识别可干预的靶点，最终实现从癌前阶段阻断胰腺癌发生的目标。