研究MCTP2对胶质母细胞瘤免疫抑制和药物耐药性的影响

《Functional & Integrative Genomics》：Investigating the impact of MCTP2 on immune suppression and drug resistance in glioblastoma

MCTP2在胶质母细胞瘤复发及免疫治疗耐药中的协同作用研究。通过转录组分析和单细胞测序发现MCTP2在复发性GBM中显著高表达，与PD-L1/CTLA-4免疫抑制标志物及SB52334耐药性相关。功能实验证实MCTP2敲低联合药物可协同抑制肿瘤生长和耐药。

　　

摘要

本研究的目的是探讨MCTP2在胶质母细胞瘤（GBM）复发中的作用及其作为治疗靶点的相关性，特别是其免疫抑制功能和药物耐药性方面的作用。我们通过对TCGA和CGGA数据库中的原发性及复发性GBM样本进行转录分析，利用MCTP2识别与突触相关通路相关的关键调控基因。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学分析，我们在分子水平上研究了GBM样本中的细胞群体特征及肿瘤区域特异性表现。利用Western blotting、细胞集落形成实验以及患者来源的类器官（PDO）模型，评估了在有无SB52334治疗的情况下MCTP2缺失对GBM的影响。研究发现，MCTP2在复发性GBM中显著上调，并与较差的生存率相关。此外，免疫检查点分子PD-L1（CD274）和CTLA-4的表达增加与高水平的MCTP2显著相关，这表明MCTP2可能影响GBM患者对PD-1/PD-L1或/和CTLA抑制剂治疗的反应。MCTP2的过表达还与药物耐药性的增加有关，尤其是对SB52334的耐药性。将MCTP2敲低与SB52334联合使用可显著降低原代细胞的克隆生成能力和类器官的存活率，表明两者具有协同效应。MCTP2在GBM中起着重要作用，作为一种新的免疫逃逸和药物耐药性的促进因子，具有潜在的治疗意义。我们的研究结果表明，将MCTP2敲低与SB52334联合治疗可能提高针对GBM的治疗效果。