综述：聚合物胶束：癌症治疗的“魔法子弹”

《Bio-Design and Manufacturing》：Polymeric micelles: “magic bullets” for cancer treatment

本综述系统阐述了聚合物胶束（PMs）作为高效纳米载体的最新进展，重点介绍了其通过化学键合或物理包载方式自组装成胶束的机制，及其通过诱导凋亡、坏死、自噬、铁死亡和焦亡等多种细胞死亡通路发挥抗癌活性。文章详细归纳了PMs在化疗、化学动力学治疗（CDT）、光动力治疗（PDT）、光热治疗（PTT）、免疫治疗、基因治疗等十种癌症治疗模式中的应用案例，并分析了其临床转化现状与挑战，为基于PMs的纳米药物研发提供了重要见解。

　　

引言

癌症是全球主要的死亡原因之一，根据国际癌症研究机构的数据，2022年有近2000万新发癌症病例和970万死亡病例。当前主流的临床治疗手段包括手术、放疗和化疗，但它们分别存在适应症窄、易产生耐药性及全身毒性大等局限性。为了克服这些挑战，纳米药物，特别是聚合物胶束（Polymeric Micelles, PMs）作为一种高效的药物递送工具，近年来受到了广泛关注。

活性成分自组装成PMs用于癌症治疗

根据药物装载方式的不同，PMs主要可分为通过化学键合装载药物和通过物理包封装载药物两大类。特别地，通过化学键合方式自组装的PMs能够针对特定的细胞死亡机制进行设计，包括凋亡、坏死、自噬、铁死亡和焦亡。

PMs用于诱导凋亡

凋亡是一种程序性细胞死亡，是癌症治疗的有效策略。例如，研究人员开发了pH响应的两亲性胶束（PIAThydCA），它由活性氧（ROS）生成剂肉桂醛（CA）和亲水性聚衣康酸构成，疏水侧链为D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）。在酸性肿瘤微环境（TME）中，腙键断裂释放CA，与TPGS协同诱导ROS积累，激活Caspase-3，从而诱导凋亡。TPGS还能抑制P-糖蛋白（P-gp），逆转多药耐药。

PMs用于诱导坏死

坏死是一种被动的细胞死亡形式。光动力治疗（PDT）是一种利用光敏剂产生活性氧杀死肿瘤细胞的方法。研究人员设计了具有聚集诱导发光（AIE）特性的PMs（AIE-M），其在光照下能在癌细胞线粒体内积累并产生大量ROS，有效诱导细胞坏死和凋亡。

PMs用于调控自噬

自噬在癌症治疗中扮演双重角色。一方面，激活自噬可以诱导细胞死亡；另一方面，抑制自噬也能破坏肿瘤细胞稳态。例如，载有阿霉素（DOX）的甲氨蝶呤-聚乙二醇（MTX-PEG）修饰的壳聚糖/2,3-二甲基马来酸酐（CG/DMMA）PMs（DOX@CDPM）能诱导三阴性乳腺癌细胞发生自噬性死亡。而将自噬抑制剂LY294002与DOX共同装载于pH响应的PMs中（LY@HPAH-DOX），则可通过抑制自噬增强DOX的疗效。

PMs用于诱导铁死亡

铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式。研究人员将典型铁死亡诱导剂RSL3装载入由花生四烯酸（一种不饱和脂肪酸）与两亲性共聚物甲氧基聚乙二醇-聚赖氨酸（mPEG-PLys）结合形成的生物活性PMs中（RSL3/PMs）。RSL3通过抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）诱导铁死亡，而花生四烯酸的快速过氧化则协同增强了抗癌效果。

PMs用于诱导焦亡

焦亡是一种炎症性程序性细胞死亡。研究人员合成了线粒体靶向的PMs（OPDEA-PDCA），其由两亲性离子聚[2-(N-氧化物-N,N-二乙氨基)乙基甲基丙烯酸酯]（OPDEA）和二氯乙酸盐组成。OPDEA-PDCA能诱导线粒体过度氧化应激，引发骨肉瘤细胞发生焦亡，并释放免疫原性物质，激活抗肿瘤免疫反应。

PMs作为药物递送载体在癌症治疗中的应用

PMs由两亲性嵌段共聚物自组装形成，具有亲水性外壳和疏水性内核，能有效包载疏水性药物，改善其药代动力学并增强靶向性。在癌症治疗中，PMs的应用涵盖了多种治疗模式。

化疗

PMs能有效递送化疗药物，如紫杉醇（PTX）、阿霉素（DOX）等。利用聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）等共聚物形成的PMs可以包载蟾毒灵（ArBu），形成稳定的胶束（ArBu@PEG-PLA），其在体内外均显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。此外，通过设计对pH、氧化应激或缺氧等TME特征响应的PMs，可以实现药物的靶向释放。

化学动力学治疗（CDT）

CDT利用肿瘤内过表达的H₂O₂和酸性环境引发Fenton反应，产生ROS杀伤肿瘤。研究人员将α-生育酚琥珀酸酯（α-TOS）和Fe²⁺共同装载于pH响应的聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物（PPA）胶束中（PPA/TF）。α-TOS诱导凋亡，而Fe²⁺通过Fenton反应产生ROS并消耗谷胱甘肽（GSH），实现化疗/CDT协同治疗。

光动力治疗（PDT）与光热治疗（PTT）

PDT利用光敏剂在光照下产生ROS。PMs是疏水性光敏剂（如Ce6、IR780）的理想载体。研究人员开发了共载DOX和Ce6的ROS响应性核交联PEG-聚磷酸酯PMs（RCCL-DC）。光照下，RCCL-DC产生ROS并触发胶束结构解体，加速DOX释放，实现PDT与化疗的协同。PTT则利用光热剂（如ICG、IR780）在近红外光照射下产生局部高热杀伤肿瘤。将光热剂IR780和化疗药物PTX共载于叶酸（FA）和透明质酸（HA）修饰的PMs中（IR780/PTX/FHSV PMs），可实现双受体靶向和GSH响应性药物释放，结合PTT和化疗，高效杀伤肿瘤。

免疫治疗

PMs可用于递送免疫调节剂，如IDO抑制剂（NLG919， 1-MT）和细胞因子（IL-2， IL-15）。研究人员设计了IDO酶响应的PEG-聚色氨酸两亲性嵌段共聚物PMs，用于包载NLG919（NLG919@PEG-PW PMs），能有效抑制IDO表达，促进效应T细胞在肿瘤内募集。此外，将化疗药物PTX与IDO抑制剂1-MT共同装载于氧化敏感型PMs中（PTX@PoxMTP NPs），PTX诱导免疫原性细胞死亡（ICD），而1-MT增强CD8⁺ T细胞积累，实现协同 chemoimmunotherapy。

其他治疗模式

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  基因治疗：PMs可保护siRNA、mRNA等遗传物质免受降解，提高转染效率。例如，共载DOX和靶向缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的shRNA（shHIF-1α）的PMs（AZO-PMs/DOX+shHIF-1α），在缺氧TME中释放药物，通过基因沉默和化疗协同抑制肿瘤。
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  声动力治疗（SDT）：利用声敏剂在超声波激活下产生ROS。AIEgens PMs（AIE/Biotin-M）能靶向肿瘤并在超声照射下产生单线态氧，诱导细胞死亡。
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  磁热治疗（MHT）：将磁性纳米颗粒（如氧化铁）包载于PMs中，在外加交变磁场下产生局部热量杀伤肿瘤。例如，载有DOX的磁性PMs（DOX/MNP-PMs）可实现化疗与MHT的联合。

靶向治疗

PMs的靶向性分为被动靶向（依靠增强渗透和滞留效应，EPR）和主动靶向（通过表面修饰靶向分子，如FA、HA、RGD肽、单克隆抗体）。主动靶向能显著提高药物在肿瘤部位的富集。

PMs的临床应用

目前仅有少数PMs产品获批上市，如用于治疗非小细胞肺癌、转移性乳腺癌等的Genexol? PM（PTX胶束），以及用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Nanoxel? M（多西他赛胶束）。大多数PMs仍处于临床试验阶段，例如NK-105（PTX）、NC-6004（顺铂）、NK012（SN-38）等。

PMs临床转化缓慢的原因包括：对纳米颗粒与人体复杂生理环境相互作用的认知不足；缺乏能够准确预测临床结果的普适性筛选平台和动物模型；复杂纳米制剂的大规模、可重复生产面临挑战。

结论与未来展望

聚合物胶束凭借其优异的载药能力、良好的生物相容性和可功能化修饰的特点，在癌症治疗中展现出巨大潜力。通过合理的智能设计，PMs能够实现药物的靶向递送和可控释放，并能协同多种治疗模式，提高抗癌疗效。然而，PMs在体内的稳定性、临床前模型与临床疗效之间的转化差距以及大规模生产难题，仍是其临床转化面临的主要挑战。未来研究需要更深入地了解PMs在体内的行为，开发更可靠的评价体系，以加速基于PMs的纳米药物走向市场，造福癌症患者。