《Translational Psychiatry》：Inflammation-induced depressed mood and reward responsivity as a function of age in female adults: a randomized controlled trial of endotoxin
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为破解“为何年轻女性更易抑郁”这一悬而未决的临床难题，UCLA团队采用低剂量内毒素（0.8 ng/kg）双盲激发模型，首次实验性比较25–44岁与60–80岁健康女性炎症-情绪-奖赏通路的差异。结果显示：仅年轻女性出现IL-6介导的POMS抑郁评分升高与EEfRT奖赏敏感度下降，提示炎症靶向干预或应优先覆盖该人群。研究为“炎症-激素-年龄”三维框架下的精准抗抑郁策略提供随机对照证据。
当临床流行病学家发现抑郁障碍的“性别-年龄双梯度”——女性患病率约为男性2倍，且高峰集中在绝经前——他们不得不追问：除了激素波动，还有什么机制让年轻女性如此脆弱？既往横断面研究提示，外周炎症水平升高与抑郁症状、快感缺失（anhedonia）呈正相关，但“炎症-抑郁”因果链是否随年龄而强弱不等，一直缺乏直接实验证据。与此同时，奖赏处理的三维模型——动机（motivation）、敏感度（sensitivity）、学习（learning）——在炎症挑战下如何崩解，也尚未在同一研究中被拆解比较。为回答上述空白，Boyle等依托加州大学洛杉矶分校（UCLA） Cousins精神神经免疫中心，设计了一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的内毒素激发试验，并发表于《Translational Psychiatry》。
研究招募93名健康女性：40名25–44岁绝经前（younger）与53名60–80岁绝经后（older）。所有受试者均排除当前精神疾病、免疫疾病及药物干扰，并在基线与注射后2.5 h完成两项经典行为学任务：EEfRT（Effort Expenditure for Rewards Task）量化奖赏动机与敏感度；PRT（Probabilistic Reward Task）评估内隐奖赏学习。同时，在0–9 h内每小时采集血样，采用Meso Scale Discovery多重电化学发光法测定IL-6与TNF-α，并以POMS抑郁子量表追踪情绪变化。统计采用线性混合模型与广义估计方程，重点检验“条件×时间×年龄组”三阶交互。
关键技术方法：
低剂量内毒素（Escherichia coli LPS，0.8 ng/kg）随机安慰剂静脉激发；
双队列（绝经前/绝经后）社区女性样本；
EEfRT与PRT双任务并行评估奖赏三维；
0–9 h连续采血，MSD平台定量IL-6/TNF-α；
线性混合模型分析三阶交互效应。
研究结果：
炎症反应差异
内毒素使两组IL-6与TNF-α均显著升高，但年轻组峰值更高（IL-6：1 h时b = –1.50，p < 0.001），且回落更快，提示“炎症峰-年龄”交互存在。
主要结局：奖赏反应
① 奖赏敏感度——条件×时间×奖赏幅度×年龄交互显著（p = 0.01）。年轻女性在高奖赏幅度下选择高难度试次概率下降（b = –0.15，p = 0.004），老年组无变化。
② 奖赏动机——条件×时间×年龄交互边缘显著（p = 0.09）。进一步发现，IL-6增幅与动机呈反向关联：年轻组IL-6每升高1 ln-pg/mL，选择高难度概率下降；老年组却呈上升趋势（b = 0.93，p < 0.0001）。
③ 奖赏学习——PRT出现条件×时间主效应（p = 0.04），内毒素使两组反应偏倚均下降，年龄无调节，提示炎症对 striatal-based 学习的损伤跨越年龄。
次要结局：抑郁情绪
条件×时间×年龄交互显著（p = 0.0005）。内毒素仅提升年轻组POMS抑郁评分，峰值在1–3 h，且与IL-6早期升幅正相关（b = 0.39，p = 0.03）。
结论与讨论
实验首次证实：同样程度的急性全身炎症，年轻女性表现出更强的情绪与奖赏维度损伤，而老年女性因炎症反应减弱、情绪调节增强或性激素波动减少，表现出“炎症-情绪脱耦”。这不仅解释了流行病学观察到的“抑郁年龄-性别梯度”，也为抗抑郁精准医学划定新边界：抗炎干预（如IL-6单抗、TNF-α抑制剂）或应优先用于年轻、绝经前女性。未来需扩大样本至围绝经期，并引入社交奖赏范式，以验证结论的外延与临床可转化性。
