机器学习与纳米技术融合量化pH调控的奥沙利铂释放：智能纳米药物递送系统在乳腺癌治疗中的突破

《Scientific Reports》：Integrating machine-learning and nanotechnology to quantify pH-modulated oxaliplatin release

本研究针对奥沙利铂(Oxaliplatin)临床应用中存在的耐药性和系统毒性问题，开发了pH敏感的Pluronic F-127表面活性剂纳米胶束递送系统。研究通过薄膜水化技术成功制备了单分散球形纳米颗粒（粒径290.3 nm，包封率40.2%），并在体外释放实验中证实了其pH响应特性（96小时累积释放量：pH 5.4为77.5%，pH 7.4为43.5%）。通过集成随机森林、梯度提升等机器学习模型对释放动力学进行高精度插值（R2>0.97），并结合SHAP分析揭示了关键释放相变。MTT实验表明该递送系统能显著增强对MCF-7乳腺癌细胞的杀伤作用（IC50降低），同时降低对L929正常成纤维细胞的毒性。该研究为智能纳米药物设计提供了实验-计算相结合的新范式。

　　

乳腺癌作为全球女性癌症相关死亡的主要原因，每年新发病例数量持续居高不下。尽管治疗手段不断进步，但药物耐药性、选择性差及严重副作用等问题依然制约着治疗效果。传统化疗药物奥沙利铂作为第三代铂类化疗药，虽然对乳腺癌等多种恶性肿瘤具有广谱疗效，但其临床应用常因耐药性和系统毒性受到限制。这些挑战催生了基于纳米技术的药物递送系统（DDSs）的发展，特别是表面活性剂纳米胶束系统，通过提升稳定性和靶向性来优化化疗药物的递送效率。

本研究成功构建了pH敏感的Pluronic F-127纳米胶束用于奥沙利铂的靶向递送。研究人员采用薄膜水化技术制备纳米颗粒，通过扫描电子显微镜（SEM）和动态光散射（DLS）表征其形貌和尺寸分布，利用紫外-可见分光光度法测定包封率和载药量，并采用透析法考察体外释放行为。细胞实验选用MCF-7乳腺癌细胞和L929小鼠成纤维细胞，通过MTT法评估 cytotoxicity。创新性地引入机器学习（ML）模型（包括随机森林、梯度提升和支持向量回归SVR）对释放动力学进行插值分析，并结合SHAP（Shapley Additive Explanations）方法识别关键释放相变。

形态学分析和粒径评估

SEM图像显示载药前后纳米胶束均呈现球形形貌和光滑表面，载药后粒径为205-240 nm，与DLS测得的流体动力学直径（290.345 nm）相符。纳米颗粒具有单分散性（PDI<0.3），符合药物递送系统的尺寸要求。

药物释放特性

纳米胶束表现出显著的pH依赖性释放行为。在模拟肿瘤微环境的酸性条件（pH 5.4）下，96小时累积释放量达77.5%，而在生理条件（pH 7.4）下仅为43.5%。释放动力学分析显示，在pH 7.4时符合Fickian扩散机制（n=0.3851），而在pH 5.4时转变为 anomalous transport（n=0.5949），表明酸性环境中存在扩散与聚合物链松弛的协同作用。

机器学习辅助分析

机器学习模型对释放曲线展现出优异的插值能力（R²>0.97）。SHAP分析识别出pH 5.4条件下10-12小时和72小时附近的关键释放相变，与实验观察到的 burst-to-sustained 和 sustained-to-plateau 转变相符。尽管存在数据集规模限制导致的过拟合风险，ML模型仍为释放动力学提供了有价值的描述性工具。

细胞毒性评价

MTT实验表明，奥沙利铂纳米胶束对MCF-7乳腺癌细胞表现出增强的杀伤作用，同时对L929正常成纤维细胞的毒性显著降低，显示出良好的选择性细胞毒性。这种差异化的响应证实了纳米载体在提升治疗指数方面的潜力。

该研究通过实验与计算智能的结合，不仅阐明了奥沙利铂控释递送的机制，更为设计更高效、智能的纳米医学平台提供了新思路。尽管研究在体外验证和ML应用方面取得进展，但仍需通过包含血清的培养基和体内模型进一步验证其疗效和安全性。未来工作可扩展至更广泛的数据集（如不同聚合物比例、载药量和pH条件），并结合物理药代动力学建模或分子动力学模拟，进一步提升纳米药物设计的理性化水平。