苏格兰北部群岛药物基因组变异特征分析：从遗传隔离到精准医疗的启示

《Scientific Reports》：Characterisation of pharmacogenomic variation in the Shetland and Orkney Isles in Scotland

本研究针对苏格兰北部群岛（设得兰和奥克尼）这一遗传隔离人群，系统开展了41个重要药物基因组（VIPs）的变异特征分析。研究人员利用Viking Genes计划的全基因组测序数据，采用StellarPGx流程解析星型等位基因分布，发现尽管常见临床可操作等位基因频率与欧洲人群相似，但鉴定出53个潜在新型等位基因，为这些岛屿人群的药物基因组测试panel优化提供了重要依据，推进了苏格兰农村地区的精准医疗实施。

　　

在医学发展日益个性化的今天，药物基因组学（Pharmacogenomics, PGx）作为精准医疗的重要支柱，致力于揭示遗传变异如何影响个体对药物的反应。然而，全球不同人群的遗传背景存在显著差异，许多未被充分研究的群体其药物基因组变异图谱尚不清晰，这为在这些群体中安全有效地实施基因指导的个体化用药带来了巨大挑战。

苏格兰北部的设得兰（Shetland）和奥克尼（Orkney）群岛，由于其独特的历史和地理隔离，形成了遗传上相对独立的群体。此前的研究，如Viking Genes计划，已经揭示这些岛屿人群由于强烈的遗传漂变，在某些疾病相关基因（如BRCA1和BRCA2）中存在罕见致病性变异频率升高的现象。然而，一个关键问题尚未被探索：这些岛屿居民在决定药物反应的关键基因上，是否存在独特的变异模式？这些模式是否会影响到常用药物的疗效和安全性？

为了回答这个问题，由David Tweisgomwe等人领导的研究团队在《Scientific Reports》上发表了他们的最新成果。研究人员假设，设得兰和奥克尼人群的药物基因组变异 landscape 可能与其苏格兰大陆同胞及其他欧洲人群存在差异。他们利用Viking Genes计划中498名设得兰人和1372名奥克尼人的全基因组测序数据，对41个重要的药物基因组（包括33个非常重要的药物基因组，VIPs）进行了深入分析。

本研究的关键技术方法主要包括：利用StellarPGx流程（v1.2.8）对18个具有标准星型等位基因命名法的药物基因组（如CYP2D6, CYP2C19等）进行单倍型分型和二倍型判定，该流程整合了GraphTyper变异调用和基于读深的拷贝数变异检测；对于其余23个基因，则从已有的联合调用变异文件中提取变异，并使用Ensembl变异效应预测器进行注释；统计分析包括等位基因频率比较、哈迪-温伯格平衡检验以及表型预测（基于临床药理遗传学实施联盟指南）；研究队列源自Viking Genes计划下的Viking Health Study-Shetland和Orkney Complex Disease Study的参与者。

变异在由CPIC指南强调的非常重要药物基因组中的分布

研究发现，所有设得兰和奥克尼参与者（100%）至少在18个有CPIC指南的VIPs中携带一个临床可操作的变异和/或星型等位基因组合。每个个体携带的此类基因型数量在2到11个之间。根据二倍型预测，对于有CPIC指南的基因-药物对，可能从药物遗传学指导的治疗干预中受益的参与者比例从0到50.5%不等，平均为22.2%。这些可操作的药物遗传学表型主要出现在CYP2B6、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、IFNL3、SLCO1B1和VKORC1等基因中。

在CYP2B6中，鉴定出15个星型等位基因，其中功能降低的CYP2B6 * 6是最常见的临床可操作等位基因。在CYP2C19中，无功能的CYP2C19 * 2和功能增加的CYP2C19 * 17是主要的可操作等位基因。在CYP2C9中，功能降低的CYP2C9 * 2和CYP2C9 * 3是关注焦点。对于华法林反应，约60%的岛屿参与者被预测为VKORC1华法林低剂量表型。在CYP2D6中，共调用出37个星型等位基因，无功能的CYP2D6 * 4等位基因频率相对较高。在药物转运蛋白基因SLCO1B1和ABCG2中，也预测到相当比例的人群具有可能影响他汀类药物反应的表型。

具有近期更新星型等位基因命名法的VIPs中的变异

在CYP2A6中，鉴定出15个星型等位基因，其中CYP2A6 * 46（3‘-UTR转换）是除野生型外最常见的等位基因。在NAT2中，5、6和*16是导致慢乙酰化表型的最常见等位基因。

缺乏已验证临床功能注释的变异中预测的高影响SNVs

研究预测了176个变异可能对相应蛋白质产生高影响（有害），包括12个在设得兰和/或奥克尼人群中常见（等位基因频率≥1%）的变异。

从WGS数据推断的设得兰和奥克尼人群中潜在的新型星型等位基因

在PharmVar数据库当前包含的基因中，共观察到46个潜在的新型星型等位基因。最常见的单倍型包括CYP2A6中的9+rs145308399~5576G>A和CYP2B6中的1+rs138264188~17731C>T。此外，还鉴定出8个潜在的新型亚等位基因。在尚未纳入PharmVar数据库的VIPs中，观察到7个潜在的新型星型等位基因。值得注意的是，大多数潜在新型等位基因仅在设得兰或奥克尼一个群体中出现，体现了群体特异性分析的价

讨论与结论

本研究首次系统描绘了苏格兰北部群岛设得兰和奥克尼人群的药物基因组变异图谱。尽管这些遗传隔离人群中已知临床可操作药物遗传学变异的总体分布与更广泛的欧洲人群相似，但研究揭示了相当数量的潜在新型和/或功能相关变异或单倍型的存在，其中许多在家族中富集。这一发现表明，在为这些岛屿人群设计药物基因组检测panel时，可能需要考虑这些群体特异性变异。

基于CPIC指南的表型预测表明，在这些岛屿人群中实施药物基因组学指导的个体化用药具有重要的潜在价值。特别是预先进行的药物基因组学检测，结合精准医疗的其他方面，有望降低药物不良反应风险，提高治疗效果，从而减轻岛屿医疗系统的负担。

研究的局限性包括设得兰和奥克尼数据集测序覆盖度和样本量的差异、潜在新型等位基因需要进一步的实验验证，以及未考虑年龄、环境、药物相互作用等影响药物反应的因素。

总之，这项工作为了解设得兰、奥克尼乃至更广泛的苏格兰群岛的药物基因组变异分布提供了重要信息，为研究临床药物基因组学检测在改善药物疗法安全性和有效性方面的效用和成本效益提供了依据。未来的方向包括对新型星型等位基因进行实验验证，并开发在苏格兰群岛临床实施药物基因组学的实用框架，以便将检测结果有效地传达给医疗保健利益相关者，从而优化患者护理。