pH刺激响应型壳聚糖-尤特奇纳米载体的阿霉素释放机制与稳定性：分子动力学模拟研究

《Scientific Reports》：pH-stimuli-responsive doxorubicin release and stability in chitosan–Eudragit nanocarriers

本研究针对靶向药物递送中pH响应型纳米载体的稳定性与控释机制问题，通过整合全原子（AA-MD）和粗粒度（CG-MD）分子动力学模拟，系统揭示了阿霉素（DOX）在壳聚糖-尤特奇（chitosan-Eudragit）纳米载体中的pH依赖性释放规律。结果表明，中性条件（pH 7.4）下载体与药物通过静电吸引和氢键形成稳定复合物，而酸性微环境（pH 5.0）因基团质子化引发静电排斥，促使DOX高效释放。该研究为智能纳米载体的理性设计提供了分子层面的理论依据，对肿瘤靶向治疗具有重要指导意义。

　　

在癌症治疗领域，如何实现药物在肿瘤组织中的精准释放同时减少对正常组织的毒副作用，一直是研究人员面临的重大挑战。肿瘤微环境具有独特的酸性特征（pH约5.0-6.5），这与正常组织的生理pH（7.4）形成鲜明对比。利用这一差异，pH响应型纳米载体被视为实现靶向给药的理想工具之一。然而，载体在血液循环中的稳定性与在肿瘤部位的控释性能之间的平衡，其分子层面的作用机制尚不清晰。壳聚糖（chitosan）作为一种天然多糖，以其良好的生物相容性和可降解性在药物递送中广泛应用，而合成聚合物尤特奇（Eudragit）则因其pH依赖的溶解特性备受关注。将两者结合构建的纳米载体，有望实现对阿霉素（Doxorubicin, DOX）这类广谱抗癌药物的智能递送。但此前，对于药物与载体间相互作用的动态过程、pH如何精确调控药物释放等关键科学问题，缺乏从原子尺度上的深入理解。

为了回答这些问题，研究人员开展了一项结合全原子分子动力学模拟（AA-MD）和粗粒度分子动力学模拟（CG-MD）的计算研究。主要技术方法包括：利用高斯软件进行分子结构构建与优化，采用OPLS-AA力场进行AA-MD模拟以获取高精度相互作用细节，并运用Martini 2.2力场进行CG-MD模拟以考察更大尺度下的系统行为；通过分析均方根偏差（RMSD）、均方根涨落（RMSF）、回转半径（R_g）、径向分布函数（RDF）、溶剂可及表面积（SASA）及氢键数量等参数，综合评价纳米载体-药物复合物在不同pH条件下的结构稳定性与相互作用强度。

结构稳定性分析

通过计算系统的RMSD和RMSF，研究人员发现，在中性pH（7.4）条件下，整个体系的平均RMSD值（5.25 nm）低于酸性条件（pH 5.0）下的值（5.84 nm），且原子波动范围更小。这表明纳米载体-药物复合物在生理pH下结构更为刚性，运动幅度较低，整体稳定性更高。

相互作用能与非键作用

能量分析显示，中性环境下药物与载体间的总相互作用能显著为负（约-1200 kJ/mol），主要以有利的静电吸引和范德华力为主；而在酸性pH下，总能量转为正值（约7000 kJ/mol），强烈的静电排斥成为主导。同时，中性pH下的氢键数量明显多于酸性条件，进一步巩固了药物与载体间的结合。

药物空间分布与载体形貌

径向分布函数（RDF）分析表明，在中性pH时，DOX分子更密集地分布在纳米载体周围，峰值更高；而在酸性条件下，药物分子分布更为分散。回转半径（R_g）的结果与之呼应，中性条件下复合物的R_g值更小，提示药物与载体形成了更紧密的聚集体。

界面接触与溶剂可及性

溶剂可及表面积（SASA）的监测发现，酸性pH下DOX分子的SASA值更大且波动显著，说明药物更多暴露于水环境中；而中性pH下SASA值持续较低且稳定，证实药物被有效包载。接触面积分析进一步揭示，中性pH时药物-载体的接触面积约为酸性条件下的三倍，为药物滞留提供了坚实的物理基础。

结论与展望

本研究通过多尺度分子模拟，清晰地揭示了壳聚糖-尤特奇纳米载体作为pH响应型药物递送系统的分子机制：在中性环境中，载体通过静电吸引和氢键作用牢固负载DOX，确保其在血液循环中的稳定性；一旦进入酸性肿瘤微环境，载体功能基团的质子化引发强烈的静电排斥，导致纳米结构变形、相互作用减弱，从而实现药物的可控释放。这种智能响应特性使其在减少化疗药物全身毒性、提高肿瘤靶向性方面展现出巨大潜力。

该工作的意义不仅在于阐明了现有体系的机理，更重要的是建立了一个可扩展的计算框架。未来研究可在此基础上，引入恒定pH分子动力学（CpHMD）模拟以更真实地反映质子化过程，并结合微流控制备与体内外实验验证，加速此类智能纳米载体向临床应用的转化。因此，这项发表于《Scientific Reports》的研究，从分子尺度为靶向纳米药物的理性设计提供了关键理论支撑，对推动精准医学发展具有重要价值。