LINC03091与LINC03090长链非编码RNA在双相情感障碍中的表达改变及其作为生物标志物的潜力分析

《Scientific Reports》：Altered expression of LINC03091 and LINC03090 LncRNAs in bipolar disorder: a case-control study

本研究针对双相情感障碍（BD）缺乏客观诊断标志物的临床难题，首次在伊朗人群中检测了LRRC2-AS1、LINC03091和LINC03090三种lncRNA的表达谱。研究发现LINC03091（P<0.0001）和LINC03090（P=0.02）在BD患者外周血中显著上调，ROC曲线分析显示二者具有诊断价值（AUC分别为0.74和0.64），为BD的分子诊断提供了新靶点。

　　

在精神疾病研究领域，双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）一直面临着诊断标准主观性强、缺乏客观生物学标志物的挑战。这种常见的精神疾病影响全球约2.4%人口，其特征为情绪在躁狂和抑郁两极间波动，不仅给患者带来巨大痛苦，还伴随较高的自杀风险和其他躯体疾病共病。尽管遗传因素被证实对BD发病有重要影响（双胞胎研究显示遗传度约70%），但具体的分子机制仍不明确。

近年来，长链非编码RNA（long non-coding RNAs, lncRNAs）作为基因表达的关键调控因子，在神经精神疾病中的作用逐渐受到关注。这些长度超过200个核苷酸的RNA分子虽不编码蛋白质，却能通过表观遗传、转录及转录后等多种机制精细调控基因表达。在大脑中，lncRNAs参与神经发育、分化、突触可塑性及神经炎症通路调节——这些过程恰好与情绪障碍和精神病的病理生理密切相关。然而，大多数早期研究局限于死后脑组织，限制了其临床转化价值。

在此背景下，Shahid Beheshti大学的Zeynab Ganji Zeitooni等研究人员开展了一项创新性研究，首次将目光投向三种可能与BD相关的lncRNAs：LRRC2-AS1、LINC03091和LINC03090。选择这些分子并非偶然——LRRC2-AS1作为反义lncRNA，其宿主基因LRRC2编码的蛋白是突触黏附分子的重要组成部分，而突触功能障碍正是BD的核心病理特征之一。LINC03091和LINC03090则曾在自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）研究中发现表达异常，考虑到ASD与BD在遗传和表型上的重叠，研究人员推测这些lncRNAs可能参与共同的神经生物学通路。

为验证这一假设，研究团队设计了一项病例对照研究，招募50名符合DSM-5诊断标准的BD患者和50名人口学特征匹配的健康对照。所有参与者均排除神经系统疾病、癌症及当前物质滥用情况。从外周血中分离外周血单个核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs）后，研究人员采用实时定量聚合酶链反应（quantitative Real-Time PCR, qRT-PCR）技术精确测量了目标lncRNAs的表达水平，并以β-2微球蛋白（B2M）作为内参基因进行标准化。

基因表达

研究结果揭示了一幅有趣的表达图谱：与健康对照相比，BD患者中LINC03091表达显著增强26.61倍（P<0.0001），LINC03090也上调6.96倍（P=0.02）。然而，LRRC2-AS1的表达虽略有下降（1.33倍），但未达到统计学显著性（P=0.69）。经过多重检验校正后，LINC03091的结果依然稳健，而LINC03090的显著性有所减弱（P=0.06），提示前者与BD的关联可能更为强烈。

深入分析显示，这种表达变化存在明显性别差异。在男性患者中，LINC03091（P<0.0001）和LINC03090（P=0.0043）均显著高于男性对照，而女性患者与女性对照间无显著差异。更值得注意的是，男性患者这两种lncRNAs的表达水平也显著高于女性患者（LINC03091，P=0.0003；LINC03090，P=0.0035）。这种性别特异性模式可能与性激素对lncRNAs的调控作用有关，既往研究确实发现睾酮水平与BD患者躁狂发作次数、自杀企图存在关联。

相关性分析

研究人员进一步探索了lncRNAs之间的内在联系。相关性分析显示LINC03091与LINC03090表达呈强正相关（P<0.0001），表明它们可能受共同的上游因子调控或存在功能协同。然而，这两种lncRNAs与LRRC2-AS1均无显著相关性。此外，所有lncRNAs的表达与患者年龄、病程及发病年龄均无显著关联，提示其表达变化可能相对稳定，不受疾病进程的明显影响。

ROC曲线分析

最具临床价值的是受体操作特征曲线（Receiver Operating Characteristic, ROC）分析结果。LINC03091的曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）达0.74（P<0.0001），以14.03为临界值时可实现76%的敏感性和62%的特异性。LINC03090的AUC为0.64（P=0.01），临界值11.59对应71%敏感性和60%特异性。这些数据表明，尤其是LINC03091，具备作为BD辅助诊断生物标志物的潜力。

讨论部分，研究人员对潜在机制提出了若干科学假设。LINC03091和LINC03090的显著失调可能通过影响突触可塑性相关基因或神经炎症通路参与BD病理过程。已知突触功能障碍是BD的核心特征，而神经炎症在BD患者的外周和中枢均存在异常激活。这些lncRNAs可能调控炎症细胞因子或胶质细胞相关基因的表达，而性激素的介入可能进一步调节这一过程。

该研究的创新点在于首次在伊朗人群中验证了这三种lncRNAs与BD的关联，并揭示了LINC03091和LINC03090的诊断潜力。然而，研究也存在一定局限性：样本量较小可能影响对效应值较小指标的检测效能；缺乏详细的症状严重度评分和完整用药信息；外周血表达能否反映中枢神经系统变化尚不明确。

总之，这项发表在《Scientific Reports》上的研究为BD的分子诊断提供了新的候选生物标志物，尤其是LINC03091展现出良好的转化前景。未来需要在更大样本、更多种族背景的队列中验证这些发现，并通过功能实验深入探索这些lncRNAs在BD发病中的具体机制。同时，结合脑脊液或死后脑组织分析将有助于确认外周标志物与中枢病理的相关性，推动BD诊断从临床症状向客观生物学指标迈进。