残余胆固醇与体重指数联合作用对心血管代谢多重疾病的影响：CHARLS队列中的前瞻性研究与中介分析

《Scientific Reports》：Remnant cholesterol and body mass index jointly associate with cardiometabolic Multimorbidity with mediation analysis in CHARLS a prospective cohort study

本研究聚焦心血管代谢多重疾病（CMM）的防控难题，探讨残余胆固醇（RC）与体重指数（BMI）的独立及联合作用。通过分析中国健康与退休纵向研究（CHARLS）中6,646名≥45岁人群数据，发现高RC（≥18.56 mg/dL）与高BMI（≥24 kg/m2）均显著增加CMM风险（OR=1.35和1.83），且二者联合效应更强（OR=2.23）。中介分析揭示BMI介导了32.6%的RC-CMM通路，RC介导了6.9%的BMI-CMM通路。该研究为CMM的早期风险分层提供了脂代谢与肥胖协同干预的新视角。

　　

心血管代谢多重疾病（CMM），即糖尿病、心脏病和脑卒中等多种代谢性疾病的共存，正成为全球公共卫生的重大挑战。随着人口老龄化及生活方式改变，CMM患病率持续攀升，约3%-6%的成年人受其影响，给医疗系统带来沉重负担。世界卫生组织数据显示，心血管与代谢性疾病共同导致全球31%的死亡，凸显其关联性与危害性。尽管低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）长期被视为心血管风险的核心指标，但临床发现即使LDL-C控制达标，部分患者仍面临残余风险。近年来，残余胆固醇（RC）——即总胆固醇减去LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）后剩余的胆固醇组分，主要包含极低密度脂蛋白（VLDL）和中密度脂蛋白（IDL）等富含甘油三酯的脂蛋白——逐渐成为反映动脉粥样硬化性血脂异常的新兴指标。RC通过血管浸润、巨噬细胞介导的炎症及胰岛素抵抗等机制，与心血管疾病和糖尿病密切相关。与此同时，体重指数（BMI）作为肥胖的经典指标，与代谢紊乱的关联已被广泛证实，但其与RC如何交互作用并共同推动CMM发生尚不明确。

为阐明RC与BMI对CMM的独立及联合效应，徐州医科大学第二附属医院内分泌科李佳欣等研究者基于中国健康与退休纵向研究（CHARLS）数据，开展了一项前瞻性队列分析。研究纳入2011年基线时无CMM的6,646名≥45岁成年人，随访至2018年，通过多变量逻辑回归、限制性立方样条（RCS）、交互作用及双向中介分析等方法，在调整人口学、生活方式及代谢因素后，系统评估了RC与BMI对CMM（定义为同时患有两种及以上糖尿病、心脏病或脑卒中）的影响。

关键方法概述

研究利用CHARLS队列的全国性样本，通过公式RC=TC-LDL-C-HDL-C计算残余胆固醇，BMI按亚洲标准分为正常体重（<24 kg/m2）、超重（24-27.9 kg/m2）和肥胖（≥28 kg/m2）。CMM基于医生诊断或实验室指标判定。统计分析包括基线特征比较、多变量逻辑回归（因无法获取疾病确切发病时间）、RCS拟合剂量反应关系、相加交互作用指标（RERI/AP/S）计算，以及以RC和BMI互为暴露/中介变量的Bootstrap中介模型验证通路机制。

研究结果

1. 基线特征与RC/BMI分布

参与者平均年龄58.52岁，女性占54.29%。按RC中位数（18.56 mg/dL）和BMI切点（24 kg/m2）分组显示，高RC+高BMI组更年轻（57.31岁）、女性比例更高（63.16%），且血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、LDL-C及甘油三酯（TG）水平显著升高，HDL-C较低（均P<0.0001）。CMM发生率在高RC+高BMI组达11.49%，显著高于低RC+低BMI组（4.12%）。

2. RC、BMI与CMM的独立及联合关联

RCS分析表明RC与BMI均与CMM风险呈非线性正相关（P<0.001）。多变量调整后，高RC使CMM风险增加35%（OR=1.35），超重和肥胖分别使风险升高64%和136%。联合分析中，高RC+高BMI组风险最高（OR=2.23），但相加交互作用未达统计学意义（RERI=0.31, P>0.05），提示二者为累积效应而非协同放大。

进一步按BMI三分位细分（正常、超重、肥胖）后，高RC+肥胖组风险达2.62倍（P<0.0001），呈现明显的剂量梯度。亚组分析提示，<60岁、男性、吸烟或饮酒者中联合效应更显著，但交互作用P值均>0.05。

3. 中介效应分析

BMI介导了RC对CMM影响的32.6%（β=0.00021, P<0.001），而RC仅介导BMI作用的6.9%（β=0.00005, P=0.016），表明肥胖在RC-CMM通路中占主导地位。

4. 预测效能比较

ROC曲线显示，BMI单独预测CMM的AUC为0.650，RC为0.578，二者联合提升至0.657，RC/BMI比值则预测价值较低（AUC=0.542）。

结论与意义

本研究首次在大型中国队列中揭示RC与BMI对CMM的独立及联合风险作用，强调脂代谢紊乱与肥胖的协同危害。RC通过促炎和胰岛素抵抗机制加剧代谢负担，而肥胖相关的内脏脂肪释放非酯化脂肪酸（NEFAs）和炎症因子，进一步放大RC的病理效应。中介分析结果支持体重管理可作为降低RC相关CMM风险的关键干预靶点。研究局限性包括观察性设计无法推断因果、依赖自我报告疾病数据、未动态监测RC/BMI变化等。未来需结合脂质组学与炎症标志物深化机制探索。成果发表于《Scientific Reports》，为CMM的整合防治提供了理论与实践依据，提示临床应同步关注血脂与体重控制，尤其在高风险人群中实施双重干预策略。