大脑内在功能网络的细胞与分子架构基础及其认知关联研究

《Nature Communications》：Cellular and molecular associations with intrinsic brain organization

本研究通过整合转录组、分子影像和神经影像数据，系统揭示了人脑内在连接网络(ICN)的细胞与分子基础。研究人员发现不同细胞类型、神经递质系统和线粒体表型的空间分布与ICN存在显著对应，且其相似性网络能重构静态和动态功能网络连接(FNC)。中介分析进一步表明，ICN和FNC在微观生物学基础与宏观认知功能间起中介作用。该研究为理解大脑功能架构的生物学约束提供了多尺度证据。

　　

人脑是如何工作的？这个问题的答案可能隐藏在大脑复杂的网络结构中。通过静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)，科学家们已经能够描绘出大脑的大尺度功能网络——内在连接网络(ICN)。这些网络代表了大脑在静息状态下自发活动的协调模式，是理解大脑功能架构的核心。每个ICN不仅包含一个空间权重图，还有一个相关的时间进程，通过计算这些时间进程之间的相关性，可以得到功能网络连接(FNC)，它反映了不同网络之间的相互作用。

然而，一个根本性问题尚未解决：这些宏观的功能网络是如何从大脑的微观生物学结构中产生的？具体来说，不同的细胞类型、神经递质系统和能量代谢过程是如何共同塑造大脑的功能组织的？尽管先前的研究已经分别探讨了基因表达、神经递质和线粒体功能与大脑活动的关系，但这些不同尺度的生物学因素如何协同作用以支持特定的功能网络，仍然不清楚。此外，这些微观的生物学基础如何通过宏观的功能网络影响认知和行为，也是一个未解之谜。

为了解决这些问题，发表在《Nature Communications》上的最新研究进行了一项开创性的工作。由Guozheng Feng、Jiayu Chen、Jing Sui和Vince D. Calhoun领导的研究团队，整合了来自多个大型数据库的转录组学（包括微阵列和单核RNA测序）、分子影像（如正电子发射断层扫描PET）和神经影像数据。他们的目标是系统性地揭示细胞和分子架构与大脑内在功能组织之间的关联，并探讨这些多尺度的生物学特征如何通过功能网络影响认知功能。

研究人员采用了几项关键技术方法来开展这项研究。他们利用NeuroMark_fMRI_1.0模板从1828名年轻成年人（来自GSP和HCP数据集）的rs-fMRI数据中提取了53个可重复的ICN及其FNC。细胞类型分布通过整合艾伦人脑图谱(AHBA)的微阵列数据和来自八个皮质区域的单核RNA测序(snRNA-seq)数据，使用CIBERSORTx算法进行反卷积估计得到。神经递质受体/转运体密度来自19个PET衍生图像，线粒体表型图像则包含了6种线粒体相关指标。认知功能图谱则基于Neurosynth元分析数据库的123个认知行为术语的概率图。统计分析包括空间相关性分析、多元线性回归、优势分析、相似性网络构建、扩散嵌入聚类以及中介分析等，均考虑了空间自相关的影响并进行多重比较校正。

细胞类型与ICN的关联

研究人员首先考察了24种皮质细胞类型的空间分布与44个皮质ICN的空间对应关系。通过Spearman相关分析和考虑空间自相关的Moran置换检验，他们发现了8个显著的细胞类型-ICN关联。例如，岛叶网络(IC27)与L6ITCar3神经元（一种具有广泛皮层内轴突投射的兴奋性神经元）呈正相关，而中央前回网络(IC14)则与L5ET神经元（主要的皮层传出神经元）相关联。这些发现表明，特定的细胞类型，根据其层状位置、发育起源和投射目标，为不同的功能网络提供了细胞基础。

神经递质和线粒体与ICN的关联

接下来，通过多元线性回归模型，研究发现16个ICN的空间分布可以被19种神经递质受体/转运体的组合显著解释（调整后r²在0.43-0.86之间）。优势分析揭示了神经递质对不同ICN的贡献具有异质性，例如，在认知控制域(CC)，β₂受体对IC31（额中回网络）贡献突出，而大麻素CB1受体对IC37（海马网络）贡献显著。线粒体表型主要与皮下核团(SC)域的ICN（如IC2和IC4）相关联，表明能量代谢尤其支持皮下区域的功能架构。

多尺度模型的协同效应

当将细胞类型（经共线性衰减后保留21个特征）、神经递质（19个）和线粒体（6个）特征组合成多尺度模型时，有14个ICN显示出显著的模型拟合度（调整后r²: 0.62-0.99）。在其中的13个ICN中，多尺度模型的解释力显著优于任何单一尺度的模型，突出了整合不同神经生物学尺度的协同价值。在所有尺度中，神经递质系统 consistently 贡献了最大的相对重要性。

细胞分子相似性网络与功能连接的关系

研究进一步构建了基于ICN平均特征谱的细胞类型、神经递质、线粒体以及组合特征的相似性网络。结果显示，属于同一功能域的ICN对，其细胞和分子相似性显著高于不同域的ICN对。更重要的是，细胞类型相似性网络、神经递质相似性网络以及组合相似性网络均与静态FNC强度呈显著正相关。对动态FNC的分析也表明，在多个状态（State）下，这种关联依然稳健存在。这表明，具有相似微观架构的脑网络更倾向于发生功能耦合。

细胞分子结构与功能域的结构性关联

通过扩散嵌入法将控制空间混杂因素后的相似性网络降维，并进行k-means聚类，发现基于细胞类型、神经递质、线粒体及组合特征的聚类结果均与ICN的已知功能域划分存在显著对齐（调整兰德指数ARI显著）。这表明大脑功能域的空间组织得到了连贯的细胞和分子架构的支持。

ICN介导微观架构与认知功能的空间关联

中介分析揭示，特定的ICN在细胞/分子标记物与认知概率图的空间关联中起中介作用。例如，岛叶网络(IC27; 与L6ITCar3神经元耦合)中介了语言、感觉整合、执行控制和情绪相关过程；前扣带皮层网络(IC45; 与SST中间神经元耦合)则优先中介情感和动机过程。而神经递质和线粒体标记主要中介了皮下ICN与认知的关联。

FNC介导微观架构与认知功能的连接关联

在网络水平上，静态FNC部分中介了细胞类型相似性网络、神经递质相似性网络以及组合相似性网络与认知相似性网络之间的关系。动态FNC的多个状态也显示出显著的中介效应，表明动态功能连接提供了连接生物学与认知的、状态特异性的间接通路。

综上所述，这项研究系统地证明了大脑的宏观功能架构（包括ICN的空间分布和FNC的连接模式）与微观的细胞和分子组织之间存在深刻且多尺度的关联。这些关联不仅仅是空间上的共定位，更延伸至网络层面的相似性，并能够重构出已知的功能域结构。最关键的是，功能网络（ICN和FNC）充当了桥梁，部分解释了微观生物学基础如何影响宏观的认知功能表征。这项研究的意义在于，它将大脑在不同尺度上的组织——从细胞、分子到功能网络，再到认知——联系起来，为理解大脑功能架构的生物学基础提供了前所未有的多尺度视角。它表明，大脑的功能网络并非凭空产生，而是受到其底层细胞组成、化学信号和能量代谢系统的深刻约束。这些发现不仅加深了我们对大脑如何工作的基本认识，也为未来研究神经精神疾病的生物学基础提供了新的框架和方向。研究的局限性包括细胞类型反卷积算法的依赖性、元分析认知图谱的异质性以及横断面设计的因果推断限制，这些都为未来的研究指明了方向。