COVID-19后认知障碍的神经退行性改变：多组学揭示脑损伤与蛋白质组特征

《Nature Communications》：Distinct brain alterations and neurodegenerative processes in cognitive impairment associated with post-acute sequelae of COVID-19

本研究针对轻度COVID-19感染后出现认知障碍的患者，通过脑MRI和血液蛋白质组学分析，发现认知障碍型PASC患者存在独特的神经退行性改变，包括扣带回皮质变薄、海马铁沉积增加、脉络丛体积增大等特征，并鉴定出TREM2、ARHGAP1等关键蛋白标志物。这些发现为理解长期COVID的神经病理机制提供了新见解。

　　

随着SARS-CoV-2感染在全球范围内的持续传播，越来越多的康复者报告出现长期后遗症，即COVID-19急性后遗症(PASC)。其中，认知功能障碍是最令人困扰的症状之一，患者常主诉"脑雾"、记忆力下降和注意力不集中。尽管前期研究已报道了COVID-19康复者存在脑结构改变，但这些改变的普遍性及其与神经退行性过程的关系仍不明确。特别是对于轻度感染且无需住院的患者，其大脑是否也会经历持续的退行性变化，这一科学问题亟待解答。

为了深入探究这一问题，来自韩国首尔峨山医学中心的研究团队在《Nature Communications》上发表了最新研究成果。他们招募了269名有COVID-19感染史的参与者，并将其分为三组：无显著PASC症状组(NS-PASC)、有其他PASC症状但无认知障碍组(Other-PASC)以及有认知障碍的PASC组(Cog-PASC)。所有参与者均在感染后约一年接受了脑磁共振成像(MRI)和血液生物标志物检测。

研究人员采用多模态MRI技术，包括基于表面的形态测量分析皮质厚度、参数化磁化率映射评估铁沉积、扩散张量成像分析沿血管周围空间(DTI-ALPS)评估类淋巴系统功能等。同时，利用高通量蛋白质组学技术(Olink 3072 Explore平台)检测了3072种血清蛋白，并采用超灵敏单分子阵列(Simoa)技术测量了与脑损伤相关的生物标志物，如胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、神经丝轻链(NfL)、β-淀粉样蛋白(Aβ₄₂/Aβ₄₀比值)和磷酸化tau蛋白(p-Tau₁₈₁)。

主要技术方法概述

研究采用前瞻性队列设计，包含探索队列(n=160)和独立验证队列(n=109)。参与者完成认知评估(蒙特利尔认知评估MoCA)、疲劳评估量表(FAS)和PASC症状问卷。脑影像学分析包括FreeSurfer皮质分区、参数化磁化率源分离、脉络丛分割和DTI-ALPS处理。血液生物标志物检测使用Simoa技术，蛋白质组学分析采用Olink PEA技术。统计分析包括协变量匹配、多元线性回归和错误发现率校正。

探索队列中Cog-PASC组的脑损伤和神经退行性改变

血液生物标志物分析显示，Cog-PASC组的GFAP水平显著高于其他组，而NfL、Aβ₄₂/Aβ₄₀比值和p-Tau₁₈₁水平组间无差异。GFAP和NfL与MoCA评分显著相关，而AD相关生物标志物则无此关联。

脑MRI分析发现，Cog-PASC组在扣带回、岛叶皮质和海马旁回的皮质厚度显著薄于Other-PASC组。参数化磁化率分析显示，Cog-PASC组在扣带回、枕叶皮质和海马区的铁沉积增加。此外，Cog-PASC组的脉络丛体积分数显著高于Other-PASC组，而DTI-ALPS指数虽降低但未达统计学显著性。

协变量匹配确认Cog-PASC组的脑改变

由于年龄、性别和教育程度在组间分布不均，研究人员进行了1:1最近邻匹配分析。匹配后，Cog-PASC组仍显示扣带回皮质变薄和参数化磁化率增加，证实了这些改变的稳健性。

Cog-PASC组具有与神经退行性变相关的独特血液蛋白质组特征

蛋白质组学分析发现，Cog-PASC组与NS-PASC组相比有44个差异表达蛋白(DEP)，其中43个下调，1个上调。基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析显示，这些蛋白与氧化应激反应、突触功能和神经退行性通路相关。蛋白质-蛋白质相互作用网络分析确定了以SOD1、STAMBP、MRII和EIF4B为中心的四个主要集群。

多变量逻辑回归模型将CASQ2、ARHGAP1和TREM2确定为Cog-PASC的关键预测因子，受试者工作特征曲线下面积(AUC-ROC)为0.889。

独立验证队列中复制Cog-PASC的脑改变

在验证队列中，研究人员重复了探索队列的主要发现。Cog-PASC组显示GFAP和NfL水平均显著升高，皮质厚度在额叶、扣带回、岛叶和顶叶皮质变薄，参数化磁化率在枕叶皮质、海马、尾状核和壳核增加，脉络丛体积增大，DTI-ALPS指数降低。基于纤维束的空间统计(TBSS)显示，Cog-PASC组在白质区域具有更高的平均扩散率(MD)和径向扩散率(RD)，以及更低的分数各向异性(FA)。

研究结论与意义

这项研究通过多模态脑成像和高通量蛋白质组学分析，揭示了轻度COVID-19感染后出现认知障碍的患者存在独特的神经退行性改变模式。这些改变包括星形胶质细胞损伤标志物升高、特定脑区皮质变薄、铁沉积增加以及脉络丛体积增大，而阿尔茨海默病相关生物标志物未见明显改变。

值得注意的是，这些脑结构改变和分子特征在认知障碍型PASC患者中尤为突出，而在有其他症状但无认知障碍的PASC患者中不明显，表明认知障碍型PASC可能具有独特的病理生理机制。这些发现为理解长期COVID相关的认知障碍提供了重要的生物学基础，并为开发特异性生物标志物和靶向干预策略指明了方向。

研究还发现，与疲劳和其他PASC症状相关的分子机制可能与认知障碍有所不同，提示长期COVID的不同症状群可能具有不同的病理基础。这一发现对临床实践具有重要指导意义，强调需要对长期COVID患者进行症状分型，并采取个体化的管理和治疗策略。

这项研究的创新之处在于首次在轻度COVID-19感染的大样本队列中，综合运用多模态神经影像和蛋白质组学技术，系统揭示了认知障碍型PASC的神经退行性特征。研究结果不仅增进了我们对长期COVID神经病理机制的理解，也为早期识别高危患者和开发针对性干预措施提供了科学依据。