仿生靶向衰老疗法：补充MAT2A通过稳定HMGCS1-CoQ轴促进糖尿病伤口再生

《Nature Communications》：A biomimetic senotherapy replenishing MAT2A promotes wound regeneration in preclinical models

本研究针对糖尿病伤口中巨噬细胞持续炎症浸润的难题，揭示周细胞中MAT2A下调通过诱导细胞衰老和线粒体功能障碍，驱动巨噬细胞炎症极化的新机制。研究人员开发了包裹自扩增RNA的周细胞膜仿生纳米颗粒，靶向递送MAT2A至衰老周细胞，有效逆转线粒体功能缺陷、减轻炎症并促进伤口愈合，为慢性伤口治疗提供了新型衰老靶向策略。

　　

皮肤损伤后的修复与再生是现代医学面临的重大挑战。在糖尿病患者中，伤口常陷入慢性炎症状态，难以愈合，其5年生存率甚至低于某些常见癌症，成为非创伤性下肢截肢的主要原因。以往研究多关注巨噬细胞表型转换在慢性炎症中的作用，但驱动巨噬细胞持续炎症极化的细胞间相互作用机制尚不明确。尤其值得关注的是，周细胞作为微血管壁的关键细胞成分，在组织修复中扮演多重角色，但其在糖尿病伤口中的代谢异常如何影响免疫细胞仍知之甚少。

为揭示糖尿病伤口微环境中的代谢调控网络，研究团队首先通过生物信息学分析人类糖尿病伤口数据库，发现甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）的表达与炎症巨噬细胞浸润呈显著负相关，且MAT2A在周细胞中特异性下调。进一步利用Cspg4-CreERT2/+;Mat2a^flox/flox基因敲除小鼠模型，结合伤口组织的单细胞转录组测序，发现周细胞中MAT2A缺失会诱发细胞衰老，并通过衰老相关分泌表型（SASP）因子和细胞间线粒体转移，驱动浸润巨噬细胞的炎症训练免疫。机制上，MAT2A下调减少去泛素化酶OTUB1与HMGCS1的结合，导致HMGCS1泛素化降解，进而干扰甲羟戊酸途径的辅酶Q合成，诱导线粒体功能紊乱和细胞衰老。

针对这一机制，团队创新性地构建了包裹MAT2A自扩增RNA的周细胞膜仿生纳米颗粒（PMCNPs）。该颗粒能特异性靶向衰老周细胞，恢复MAT2A的稳定表达，在糖尿病小鼠伤口模型中有效缓解周细胞衰老、减少巨噬细胞炎症浸润，并显著促进组织再生和微循环恢复。

研究运用的关键技术包括：人类糖尿病伤口组织队列的单细胞转录组分析（GSE165816）和代谢基因集富集分析；周细胞特异性基因敲除小鼠模型；体外共培养体系评估细胞间线粒体转移；免疫共沉淀-质谱联用鉴定MAT2A与HMGCS1相互作用；仿生膜包裹自扩增RNA纳米颗粒的构建与靶向递送验证。

结果部分

MAT2A下调与糖尿病伤口炎症浸润相关

通过分析人类糖尿病伤口数据库，发现周细胞中MAT2A表达与巨噬细胞炎症评分呈负相关，且MAT2A低表达周细胞富集于再生相关通路。

周细胞MAT2A缺失延缓伤口愈合并驱动巨噬细胞炎症极化

基因敲除小鼠模型显示，周细胞MAT2A缺失导致伤口愈合延迟、血流灌注减少，单细胞测序揭示巨噬细胞中促炎基因（如Ccl3、Il1b）上调而抗炎基因（如C1qa）下调。

MAT2A缺失诱导周细胞衰老

SenCID算法和SA-β-gal染色证实MAT2A缺失周细胞衰老评分升高，线粒体呼吸功能和ATP合成受损。

衰老周细胞通过SASP和线粒体转移调控巨噬细胞

共培养实验表明，衰老周细胞通过分泌SASP因子（如IL6、CCL4）和摄取巨噬细胞来源的线粒体，促进巨噬细胞炎症极化。MERCI算法预测线粒体转移比例在敲除组显著升高。

MAT2A以非代谢功能稳定HMGCS1

酶活性缺失突变体实验表明，MAT2A不依赖其代谢产物SAM，而是通过直接结合HMGCS1的N端结构域，招募OTUB1抑制HMGCS1泛素化降解。

HMGCS1介导MAT2A对辅酶Q合成的调控

MAT2A缺失导致HMGCS1下调及辅酶Q合成减少，恢复HMGCS1或外源辅酶Q可逆转线粒体功能障碍和细胞衰老。

仿生纳米颗粒靶向递送MAT2A促进伤口再生

PMCNPs在糖尿病伤口中特异性靶向周细胞，持续表达MAT2A，改善衰老表型、减少炎症巨噬细胞浸润，并加速组织再生。

结论与意义

本研究首次揭示MAT2A在周细胞中具有不依赖代谢酶的“兼职功能”，其下调通过HMGCS1-辅酶Q轴诱导线粒体功能紊乱和细胞衰老，进而驱动巨噬细胞慢性炎症。所开发的仿生靶向衰老疗法为糖尿病伤口等慢性炎症疾病提供了新思路，凸显了代谢酶非经典功能在组织修复中的重要性。未来需进一步探索MAT2A下调的调控机制及其在微循环 angiogenesis 中的作用。