《Nature Communications》：NLRP3-induced systemic inflammation controls the development of JAK2V617F mutant myeloproliferative neoplasms
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为破解MPN炎症-克隆互作谜题，研究团队聚焦NLRP3，证实其调控血小板增多与骨髓纤维化；遗传敲除或药物抑制均可逆转病变，为ET及前纤维化患者提供精准新靶点。
在血液系统肿瘤的“通缉榜”上，费城染色体阴性的经典骨髓增殖性肿瘤（MPN）长期占据显眼位置。真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）与原发性骨髓纤维化（PMF）虽临床表现各异，却共同携带JAK2这一“致癌火种”。该突变让JAK2激酶摆脱细胞因子束缚，持续点燃STAT、PI3K/Akt等多条信号通路，导致红细胞、血小板、粒细胞疯狂增殖。患者常被血栓、出血、脾脏肿大和疲惫折磨，且可能急变为急性髓系白血病。更棘手的是，现有JAK抑制剂（如ruxolitinib）虽能缓解症状，却对炎症风暴与骨髓纤维化疗效有限，提示“灭火”需找到更上游的“点火器”。
谁在为JAK2煽风点火？既往研究把聚光灯打在IL-1β上——它由炎症小体剪切成熟，可加剧脾大与纤维化，但上游“传感器”是谁？NLRP3作为炎症小体家族最“多面手”的成员，在糖尿病、动脉粥样硬化中早已“劣迹斑斑”，却在MPN领域留下大片空白。于是，Ruth-Miriam Koerber与Lino L. Teichmann团队决定追问：NLRP3是否就是MPN炎症-恶性耦合的“总开关”？靶向NLRP3能否逆转既成病变？
为回答上述问题，作者首先分析173例MPN患者血清，发现43%呈现IL-1β、IL-18、TNFα等17种炎症因子高表达，且外周血单个核细胞（PBMC）中ASC speck阳性率远高于健康人；共聚焦证实这些speck与NLRP3共定位，而NLRP3抑制剂MCC950可显著减少speck形成。随后，利用Vav-Cre;JAK2小鼠（简称Jak2）构建MPN模型，发现Jak2小鼠血清IL-1β、IL-18、HMGB1显著升高，骨髓NLRP3蛋白表达上调；若将NLRP3整体敲除（Jak2;Nlrp3），上述炎症因子几乎回落至野生型水平，提示NLRP3是JAK2驱动炎症的核心环节。
主要技术方法：
GSG-MPN多中心临床队列（173例MPN、37例健康对照）血清多因子检测与单细胞转录组再分析；
Jak2条件突变小鼠与Nlrp3杂交，构建造血系统特异性缺失模型；
骨髓移植（BMT）与IFM-2384口服抑制剂干预实验；
3′-mRNA测序、流式细胞术、ASC speck成像、组织纤维化评分。
研究结果：
MPN患者存在自发炎症小体激活
——血清IL-1β、IL-18、HMGB1水平升高，PBMC中ASC speck阳性率与IL-1β浓度正相关，且JAK2突变造血干/祖细胞（HSPC）高表达炎症小体基因集，ruxolitinib治疗未能降低IL-1β/IL-18，提示NLRP3独立于JAK-STAT通路持续活化。
ASC speck形成依赖NLRP3
——MPN患者PBMC中speck阳性比例在淋巴细胞与髓系细胞均增高；NLRP3与ASC共定位，MCC950阻断NLRP3后speck显著减少，证实NLRP3是炎症小体组装的关键平台。
Jak2小鼠caspase-1依赖性细胞因子分泌需NLRP3
——Jak2骨髓巨噬细胞经LPS+nigericin刺激后，上清中成熟IL-1β显著增加；敲除Nlrp3后血清IL-1β、IL-18、TNFα完全正常化，且骨髓NLRP3蛋白高表达消失，说明JAK2通过NLRP3控制炎症因子成熟。
NLRP3驱动血小板增多与粒细胞增多
——将Jak2或Jak2;Nlrp3骨髓移植至致死照射野生型受体，发现缺失NLRP3使血小板、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞降至野生型水平，并减少血小板-白细胞聚集体；非移植Jak2;Nlrp3小鼠同样表现血小板与粒细胞双下降，证实NLRP3作用于造血本室。
NLRP3炎症小体促进HSPC扩增与髓系偏向
——Jak2骨髓LSK（LinSca-1c-Kit）细胞、HSC、MPP、HPC数量显著增加；敲除Nlrp3后各亚群回落，且高表达CD150的髓系偏向HSC比例降低。尽管NLRP3激活caspase-1诱导HSPC焦亡（pyroptosis），Ki67染色显示其增殖效应更占上风，导致HSPC池净扩增。
NLRP3刺激“直接血小板生成通路”
——经典模型认为HSC→CMP→MkP→血小板；新发现HSC可绕过CMP直接分化为MkP（CD48）。Jak2小鼠骨髓与脾脏巨核细胞、MkP数量显著升高，而Nlrp3缺失减少CD48MkP及其Ki67增殖比例；外源IL-1β可迅速提高CD48MkP比例，提示NLRP3通过IL-1β优先扩增“短路径”MkP，从而加速血小板生成。
NLRP3激活加重骨髓纤维化与脾脏肿大
——26周龄非移植Jak2小鼠银染示骨髓及脾脏网状纤维2–3级纤维化，胶原基因COL1A1表达升高，脾重占体重比增加；敲除Nlrp3后纤维化降至0–1级，脾重几乎正常，巨核细胞数量与纤维化程度平行下降，表明NLRP3通过促进巨核细胞炎症因子释放驱动纤维化。
药物抑制NLRP3可逆转已形成的血小板增多、脾大与纤维化
——对已发病16周的Jak2骨髓移植小鼠，给予口服NLRP3抑制剂IFM-2384（0.18 mg/g饲料）20周，血清IL-1β、TNFα、HMGB1显著下降；血小板由914 G/L降至333 G/L，骨髓巨核细胞、HSPC数量回落，脾重与骨髓纤维化评分明显减轻，且未影响非造血区室，证实NLRP3是“可治疗窗口”。
研究结论与讨论
该工作首次系统阐明NLRP3炎症小体在JAK2阳性MPN中的“三重角色”：①作为IL-1β/IL-18成熟的核心平台，持续点燃炎症；②优先启动HSC→CD48MkP“捷径”，驱动恶性血小板增多；③通过巨核细胞-成纤维细胞互作加重骨髓纤维化与脾大。更重要的是，遗传缺失或后期药物阻断NLRP3均可逆转已建立的血栓危险与组织病变，为ET及前纤维化PMF患者提供了“炎症-克隆”双靶精准策略。论文2025年11月26日在线发表于《Nature Communications》，为MPN治疗地图添上关键一块拼图，也让NLRP3抑制剂从自身免疫病走向血液肿瘤临床成为可能。
