放射性标记铁载体在细菌感染分子影像学中的新突破：从基础机制到诊疗应用

《npj Imaging》：New insights into radiolabelled siderophores for molecular imaging of bacterial infections

本刊推荐：为解决细菌感染诊断特异性不足、传统方法耗时长且难以区分定植与活动性感染等问题，研究人员聚焦于放射性标记铁载体这一新型分子探针，系统阐述了其结构特征、细菌铁摄取机制及多种同位素（如68Ga、89Zr、64Cu）标记策略。研究表明，68Ga标记的天然/人工铁载体（如DFO-B、pyoverdine、ornibactin）在动物模型中可特异性识别铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌及伯克霍尔德菌等病原体，并通过PET/CT实现感染灶的精准定位与定量评估。该方向为开发高特异性、快速响应的细菌感染成像工具奠定了坚实基础，对推进感染性疾病的精准诊疗及应对抗生素耐药性挑战具有重要意义。

　　

在全球公共卫生领域，细菌感染已成为仅次于心血管疾病的第二大死亡原因，每年导致约770万患者死亡。随着抗生素耐药性的急剧上升，这一数字可能在2050年突破1000万。当前诊断技术面临严峻挑战：分子技术难以区分细菌定植与活动性感染，传统培养方法耗时且依赖侵入性采样，而临床常用的¹⁸F-FDG和^67/68Ga-柠檬酸盐等影像探针因易被炎症或肿瘤组织摄取，存在特异性不足的局限。开发能够快速、准确识别病原体的新型诊断工具迫在眉睫。

发表于《npj Imaging》的这篇前瞻性文章系统梳理了放射性标记铁载体在细菌感染分子影像学中的最新进展。铁载体是细菌为获取铁元素而分泌的小分子铁螯合剂，其与铁离子的高亲和力（结合常数达10²⁰-10³⁰ M^-1）使其成为理想的靶向载体。研究人员通过将铁载体中的铁置换为放射性同位素（如⁶⁸Ga、⁶⁴Cu等），构建出能特异性被细菌摄取的新型分子探针。这类探针不仅可借助PET/CT等技术实现感染灶的当日可视化，还能通过信号强度量化细菌负荷，为抗生素疗效评估提供动态监测手段。

为开展本研究，团队综合运用了以下关键技术：

1. 1.
   铁载体放射性标记技术：通过化学合成或微生物培养提取天然铁载体（如pyoverdine、ornibactin等），并采用镓-68、锆-89等同位素进行标记；
2. 2.
   体外细菌摄取实验：评估标记后铁载体对临床常见病原体（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等）的特异性结合能力；
3. 3.
   动物感染模型构建：建立小鼠肌炎模型、大鼠肺炎模型等，通过注射活菌与热灭活菌对照验证探针特异性；
4. 4.
   多模态影像学分析：结合PET/CT成像与离体生物分布研究，定量分析探针在感染组织的富集情况与药代动力学特征。

铁载体：细菌的铁 scavengers

铁是细菌生存、毒力及生物膜形成的关键元素。在生理pH下，三价铁（Fe³⁺）溶解度低，细菌通过分泌铁载体竞争性捕获铁元素。目前已发现700余种结构各异的铁载体，根据螯合基团可分为羧酸盐类、儿茶酚酸盐类、羟肟酸盐类及混合型四类。

铁载体结构直接影响其与细菌膜受体的识别效率。例如Krasulova等研究发现，铁锈红素（FR）与铁锈红蛋白（FRH）的顺反异构现象会显著影响其血浆蛋白结合率与体内分布行为，尽管二者均由真菌产生，却能被多种细菌通过“铁载体盗用”机制摄取。

微生物铁载体的独特代谢途径

铁载体合成受环境铁浓度调控，在缺铁条件下表达上调。其生物合成涉及非核糖体肽合成酶（NRPS）或NRPS非依赖途径，最终通过特异性转运系统（如Gram阴性菌的外膜受体-TonB系统、Gram阳性菌的ABC转运蛋白）将铁-铁载体复合物内化。

这一机制使放射性同位素（如⁶⁸Ga）能够替代铁离子形成稳定复合物，并借助细菌的主动转运系统实现靶向富集。研究显示，⁶⁸Ga标记的铁载体在注射后5-10分钟即可在感染部位检测到显著信号。

放射性标记的天然铁载体

Petrik等首次证实⁶⁸Ga标记的pyoverdine（PAO1）可在铜绿假单胞菌感染模型中实现特异性成像，其性能优于⁶⁸Ga-柠檬酸盐和¹⁸F-FDG。后续研究扩展至其他天然铁载体：

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  去铁胺B（DFO-B）：作为临床已批准的铁螯合剂，⁶⁸Ga-DFO-B在金黄色葡萄球菌、链球菌等感染模型中均显示快速肾脏清除与高靶向性，目前已有两项临床试验（NCT05285072、EudraCT 2020-002868-31）推进其临床转化；
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  Ornibactin（ORNB）：Bendova等证明⁶⁸Ga-ORNB能特异性识别伯克霍尔德菌复合体（BCC）引起的肺炎，且可区分大肠杆菌感染与无菌性炎症；
  
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  铁锈红素（FR）与铁氧化胺E（FOX E）：在鲍曼不动杆菌感染模型中，二者均能有效定位伤口感染与肺炎病灶，其中FOX E因背景信号更低而显像更优。

铁载体衍生物与人工铁载体

为提升探针性能，研究人员通过结构修饰开发出两类策略：一是拓宽细菌识别谱以构建通用型工具（如基于DFO-B的脂溶性衍生物），二是设计病原体特异性探针（如靶向大肠杆菌IroN受体的salmochelin衍生物RMA693）。值得注意的是，铁载体与抗生素的偶联物（如ciprofloxacin-salmochelin）可借助“特洛伊木马”策略将药物定向递送至细菌内部，为诊疗一体化提供新思路。

超越细菌感染核成像的应用拓展

铁载体作为双功能螯合剂，还可与靶向分子（如RGD肽、抗体）偶联用于肿瘤成像。例如，三乙酰镰孢氨酸C（TAFC）与荧光染料及⁶⁸Ga的复合物已成功应用于肺曲霉病的多模态成像，而ENT-DUPA复合物则实现了前列腺癌的钛-45标记成像。

结论与展望

放射性标记铁载体技术为细菌感染成像提供了高特异性解决方案，其核心优势在于利用微生物固有的铁摄取系统实现精准靶向。当前研究已证实⁶⁸Ga标记的多种铁载体在动物模型中具有优异性能，且部分探针已进入临床验证阶段。未来需进一步优化探针药代动力学、开发广谱或特异型衍生物，并探索其在与抗生素联用、耐药菌诊疗等方面的潜力。随着化学生物学与影像技术的深度融合，铁载体探针有望成为抗击抗生素耐药性的关键工具之一。