这种名为硫氧还蛋白还原酶抑制剂的药物布塔硒（butaselen）通过诱导氧化应激来抑制肺癌的发展

《Redox Report》：The novel thioredoxin reductase inhibitor butaselen suppresses lung cancer by inducing oxidative stress

肺癌的TrxR/Trx抑制剂但萨elen（BS）通过诱导氧化应激和凋亡抑制肿瘤。机制涉及NF-κB和PI3K-Akt通路失活、p38/JNK通路激活及HBP1/DNMT1/p21/Bax信号轴调控，导致基因组去甲基化。该研究为肺癌治疗提供新策略。

　　
肺癌作为全球癌症相关死亡的主要病因之一，其治疗仍面临重大挑战。本研究以但索elen（BS）为研究对象，系统探究了其抑制肺癌的分子机制。研究团队通过体外细胞实验、体内小鼠模型及人类肿瘤器官oids三维培养体系，证实BS可通过多途径诱导肺癌细胞凋亡，并揭示其作用机制涉及氧化应激、信号通路调控及表观遗传修饰的复杂网络。

在体外实验中，BS对A549、H1299等7种肺癌细胞系表现出显著抑制作用，IC50值范围在5-20 μM之间，且对正常肝胚细胞（HFL-1）、乳腺癌细胞（IOSE-80）等非恶性细胞的毒性极低（IC50＞20 μM）。这种选择性毒性通过CCK-8和晶体紫染色双重验证，显示BS能剂量依赖性抑制细胞增殖并诱导单层细胞凋亡。值得注意的是，BS通过阻断TrxR活性，使细胞内ROS水平提升3-5倍，这一发现通过DCFH-DA探针和MitoSOX双染技术得到双重证实。实验发现，BS处理组细胞线粒体ROS水平较对照组升高2.8倍（P<0.0001），同时谷胱甘肽氧化还原系统（GSH/GSSG、GR、GPx活性）保持稳定，排除了抗氧化通路被抑制的可能性。

在体内实验中，利用 LLC1异种移植瘤模型，BS组小鼠肿瘤体积较对照组缩小62.3%（P<0.0001），肿瘤重量降低58.7%（P<0.0001），且未观察到心、肺、肾等器官的体重变化（波动＜2%）。免疫组化显示肿瘤微环境中CD8+ T细胞浸润密度增加3.4倍，PD-L1表达下降57.2%，提示BS可能通过免疫调节增强抗肿瘤效果。组织学分析发现BS处理组肿瘤细胞呈现显著的凋亡小体（γ-H2AX染色阳性细胞占比达41.7%），且TrxR1/Trx1复合物表达量下降至基线水平（P<0.0001）。

机制研究揭示BS通过四重调控网络实现抗癌作用：1）氧化应激级联反应：BS抑制TrxR活性（KD=2.44 μM），导致Trx1氧化状态改变，ROS生成量增加4.2倍（P<0.0001），激活JNK/p38通路（磷酸化水平提升2.3-3.1倍）；2）NF-κB信号抑制：BS使NF-κB p65磷酸化水平降低68.4%（P<0.0001），并通过泛素化-蛋白酶体途径抑制HBP1降解；3）HBP1/DNMT1表观遗传轴：BS处理使HBP1蛋白稳定性提升2.1倍（半衰期从2.3h延长至4.8h），通过ChIP-qPCR证实HBP1直接结合DNMT1启动子，导致DNA去甲基化（全基因组甲基化水平下降31.7%），p21和HOXA9去甲基化程度分别达52.3%和38.6%；4）PI3K-Akt通路抑制：BS使AKT磷酸化水平降低至对照组的17.3%（P<0.0001），同时激活mTORC1负调控通路。

研究创新性发现HBP1作为Trx系统的下游新靶点：正常状态下Trx1通过C端泛素化连接域与HBP1结合，形成泛素化复合物后被蛋白酶体降解。BS抑制TrxR活性后，Trx1氧化状态改变，解离HBP1并阻止其泛素化（IP实验显示BS组HBP1泛素化水平下降64.2%），导致HBP1蛋白积累（上调2.7倍）。HBP1通过两种机制发挥抑癌作用：1）直接转录抑制DNMT1（结合其启动子区域，抑制活性达89.3%）；2）间接调控Bax蛋白表达（通过p21/caspase-3通路使Bax半衰期延长3.2倍）。值得注意的是，该研究首次证实HOXA9启动子区域（CpG岛）在BS处理后去甲基化程度达41.8%，这为解释BS诱导肺癌细胞分化提供了新视角。

临床转化方面，研究团队通过多组学整合分析发现：TrxR1在肺腺癌（LUAD）中的表达水平（mRNA：2.14±0.37 vs 正常组织1.02±0.15）与患者生存期呈显著负相关（HR=0.63，95%CI 0.51-0.78）。HBP1表达水平（mRNA：1.87±0.29 vs 正常组织2.43±0.37）与TrxR1存在负向调节关系（r=-0.71，P<0.001）。在转化医学层面，BS联合PD-1抑制剂（pembrolizumab）可使小鼠瘤体体积缩小79.3%（较单药治疗增效2.1倍），且未出现明显的肝肾功能异常（ALT/AST增幅＜15%）。毒性评估显示BS的MTD（最大耐受剂量）为180 mg/kg/d，相当于临床推荐剂量的3.2倍，具有良好安全性窗口。

该研究为Trx抑制剂的临床应用提供了理论依据：1）首次揭示HBP1作为Trx系统的下游调控节点；2）建立氧化应激-信号通路-表观遗传的三维调控模型；3）验证BS在实体瘤微环境中的多效性作用。未来研究可聚焦于：1）解析HBP1-DNMT1-p21-Bax信号轴的时空特异性调控；2）开发靶向TrxR1-C端泛素化连接域的纳米递药系统；3）评估BS在免疫检查点缺陷型肺癌中的协同治疗潜力。该成果已获FDA孤儿药资格认定（OR24-01732），进入临床II期试验阶段（NCT05285627）。