SOS1的抑制能够延缓奥西替尼耐药性的出现，从而在EGFR突变型肺癌患者中产生持久的疗效

《Science Signaling》：SOS1 inhibition suppresses the emergence of osimertinib resistance to generate a durable response in EGFR-mutant lung cancer

EGFR抑制剂奥希替尼联合SOS1抑制可延缓非小细胞肺癌耐药性并增强疗效，抑制下游信号通路和肿瘤起始细胞，小鼠模型显示联合治疗复发延迟更显著。

　　

编辑总结

大多数接受EGFR抑制剂奥西替尼治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的患者会出现耐药性。Daley等人发现，在携带EGFR突变的NSCLC临床前模型中，抑制生长因子信号传导效应因子SOS1可以延缓奥西替尼耐药性的出现。SOS1的抑制能够阻止下游信号通路的重新激活，从而抑制对奥西替尼的耐药性；这种联合治疗在小鼠体内有效减少了肿瘤体积，并且这种效果在停药后仍能持续数周。这些研究结果表明，抑制SOS1可能有助于提高奥西替尼治疗的持久性。——Leslie K. Ferrarelli

摘要

奥西替尼是针对由EGFR受体酪氨酸激酶驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要治疗方法。然而，在大多数患者中，治疗压力会促进依赖RTK的机制，这些机制会支持肿瘤细胞的存活并导致奥西替尼耐药性的产生。本研究发现，抑制RTK信号传导中的中间因子SOS1可以维持敏感细胞对奥西替尼的疗效，并恢复具有耐药性的细胞的敏感性。在三维培养的NSCLC细胞球体中，SOS1的抑制通过限制RTK依赖性的Ras效应因子的重新激活来增强奥西替尼的效力。SOS1的抑制使耐药的肿瘤细胞重新对奥西替尼产生反应；同时，敲除或抑制SOS1还能降低肿瘤起始细胞的频率，从而抑制原位肿瘤的生长和体内的肿瘤发生。此外，SOS1的抑制还能延缓获得性奥西替尼耐药性的发展，并使耐药细胞重新对奥西替尼敏感。在小鼠实验中，无论是单独使用奥西替尼还是联合使用奥西替尼与SOS1抑制剂，肿瘤都能几乎完全消退，其中联合治疗的效果更为显著。然而，只有联合治疗能够在停药后延缓肿瘤的再生。我们的数据为临床探索将SOS1抑制剂与奥西替尼联合使用提供了机制上的依据，有望实现更持久的疗效并抑制NSCLC的耐药性。