USP1–TRAF2轴调控的mortalin稳定性通过干扰外周T细胞淋巴瘤中的钙转运来介导化疗耐药性

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：USP1–TRAF2 axis–regulated mortalin stability mediates chemoresistance by disrupting calcium transport in peripheral T-cell lymphoma

周边T细胞淋巴瘤化疗耐药机制及USP1靶向治疗研究揭示USP1通过稳定TRAF2促进mortality降解，干扰ER-线粒体钙转运，激活NF-κB和JAK-STAT通路抑制凋亡，抑制USP1可增强蒽环类药物敏感性。

　　

重要性

由于对化疗耐药机制的了解不足，外周T细胞淋巴瘤（PTCL）仍然是一个治疗上的难题。在本研究中，我们发现泛素特异性肽酶1（USP1）是一个具有临床应用价值的靶点，它通过促进mortalin蛋白的降解以及干扰内质网与线粒体之间的钙转运来驱动化疗耐药性。这些发现将去泛素化机制与细胞器钙稳态联系起来，从而为克服PTCL的化疗耐药性提供了新的分子机制。

摘要

泛素特异性肽酶1（USP1）在多种癌症的进展和化疗耐药性中起着关键作用，这使得USP1抑制剂成为癌症治疗中具有前景的治疗选择。然而，USP1在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中的作用尚未得到充分研究。我们的研究发现，USP1通过促进mortalin蛋白的降解来驱动PTCL的化疗耐药性。在PTCL患者中，USP1的表达显著上调，并且通过TRAF2的去泛素化作用与不良预后相关。USP1的过表达通过减少TRAF2的泛素化程度来增强其稳定性，进而提高TRAF2的水平，这促进了mortalin蛋白的降解，导致mortalin表达下降、其在线粒体中的定位减少以及凋亡功能受损。值得注意的是，在PTCL细胞中沉默mortalin基因会进一步降低对多柔比星的敏感性并抑制凋亡途径。从机制上看，mortalin在线粒体中的定位减少会干扰内质网与线粒体之间的钙转运（这一过程依赖于IP3R-mortalin-VDAC1复合体）。钙转运的障碍会激活NF-κB和JAK-STAT信号通路，最终减弱凋亡作用。重要的是，使用ML323药物抑制USP1可以有效提高PTCL细胞对多柔比星的敏感性，这为改善PTCL患者的治疗效果提供了有希望的策略。综上所述，USP1是一个非常有潜力的治疗靶点，有助于解决化疗耐药性问题并提升PTCL的治疗效果。