新辅助TQB2102在局部晚期或早期人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌中的疗效和安全性：一项随机、开放标签、多中心、II期试验

《Journal of Clinical Oncology》：Efficacy and Safety of Neoadjuvant TQB2102 in Locally Advanced or Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: A Randomized, Open-Label, Multicenter, Phase II Trial

评估双特异性HER2抗体偶联药物TQB2102在新辅助治疗HER2阳性乳腺癌中的疗效和安全性。研究纳入104例患者，分四组不同剂量和周期，结果显示TPCR率分别为57.7%、76.9%、61.5%、69.2%，均超过历史对照组阈值（40%），且安全性良好，3-4级不良反应发生率23.1%-30.8%。结论为八周期6mg/kg方案最优，为后续III期试验提供依据。

　　
该研究系统评估了双特异性HER2靶向抗体偶联药物（ADC）TQB2102在新辅助治疗中的人类临床价值。研究采用多中心随机开放标签设计，共纳入104例HER2阳性乳腺癌患者，根据剂量（6.0 mg/kg/7.5 mg/kg）和周期数（6/8）分为四组。主要终点为总病理完全缓解率（tpCR），次要终点包括乳腺病理完全缓解率（bpCR）、客观缓解率（ORR）及安全性指标。

临床前数据显示，TQB2102通过同时阻断HER2 ECD2和ECD4两个功能域实现双重信号抑制，其单药在晚期实体瘤中显示41.2%的ORR。这种双特异性作用机制理论上可增强抗肿瘤活性并降低耐药风险。在乳腺癌新辅助治疗场景中，传统方案采用紫杉醇/卡铂联合曲妥珠单抗/帕妥珠单抗，pCR率约45%-70%，但存在30%-50%患者未达缓解的难题。本研究首次验证双特异性ADC在术前治疗中的可行性，结果显示不同队列的tpCR率均显著优于历史对照组（40%效能阈值），其中8周期6.0 mg/kg组达76.9%（20/26），7.5 mg/kg组为69.2%（18/26），均超过预设的统计学显著阈值。

疗效特征呈现显著剂量依赖性差异。高剂量（7.5 mg/kg）在6周期方案中表现稳定（61.5% tpCR），而低剂量（6.0 mg/kg）通过延长治疗周期至8次（每3周给药）显著提升疗效至76.9%。这种剂量效应关系可能源于药物累积浓度与细胞毒性作用机制。值得注意的是，激素受体（HR）状态对疗效存在调节作用：HR阳性患者中，7.5 mg/kg组8周期方案tpCR达61.5%，而HR阴性患者6周期方案即可实现69.2%的缓解率。这种亚组差异提示双特异性ADC可能通过不同信号通路激活作用，未来需扩大样本量验证生物标志物指导的精准治疗策略。

安全性评估显示，各队列3级以上治疗相关不良反应（TRAE）发生率介于23.1%-30.8%。主要毒性类型包括肝酶升高（AST/ALT）、胃肠道反应（恶心/呕吐/腹泻）及电解质紊乱（低钾血症）。特别值得注意的是，8周期方案中虽然不良反应发生率最高（30.8%），但未出现间质性肺病（ILD）等严重呼吸系统并发症。与传统化疗方案相比，TQB2102未报告心脏毒性（全组0例）和周围神经病变（发生率<1%），这与其小分子毒素（拓扑异构酶I抑制剂）和双特异性抗体特性相关。在肝毒性管理方面，通过谷胱甘肽辅助治疗可将ALT异常恢复至1级，提示现有支持体系的有效性。

剂量调整策略显示7.5 mg/kg组出现5例（19.2%）3级以上TRAE，主要源于电解质紊乱和胃肠道反应。但整体处理方案灵活，允许剂量递减（发生率3.8%）和暂停治疗（0例）。这种安全性可控性为临床应用提供了基础，但需注意后续研究应优化支持治疗方案，特别是对于基础肝功能异常患者。

研究局限性包括样本量限制（每组26例）和随访时间不足（中位12.2个月）。虽然未观察到事件免费生存（EFS）或无侵入性疾病生存（IDFS）数据，但全部患者均完成新辅助治疗并接受手术，这为后续Ⅲ期试验设计提供了可靠基础。队列间的生物学差异可能影响结果解读，例如HR阴性患者对双特异性靶向更具敏感性，提示需重新定义亚组分析标准。

在临床转化层面，研究团队已启动Ⅲ期临床试验（NCT07043725），拟将8周期6.0 mg/kg方案作为标准剂量。这种剂量选择既保持了76.9%的高缓解率，又控制了19.2%的剂量限制性毒性发生率。与现有ADC方案对比，TQB2102展现出独特优势：相比T-DM1（44.4% pCR）和SHR-A1811（63.2% pCR），其8周期方案达到76.9%的pCR率；安全性方面优于T-DXd（44.8% 3+TRAE）和SHR-A1811（44.8% 3+TRAE）。特别在HER2 2+/FISH+亚组中，TQB2102的pCR率达76.9%，而传统ADC方案仅12.5%-16.7%，这可能与双特异性抗体对低表达状态的更高亲和力有关。

机制研究方面，病理评估显示肿瘤细胞不仅HER2表达下调，伴随共刺激分子（如CD86）表达减少和免疫细胞浸润增加，提示该药物可能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）双重机制发挥作用。影像学监测发现，在治疗第6周期时肿瘤缩小率达68.5%，且与病理缓解存在显著相关性（r=0.72），这为开发非侵入性生物标志物监测系统提供了依据。

未来研究方向需重点解决三个问题：首先，确定最佳给药方案组合，当前数据支持8周期6.0 mg/kg方案，但需比较7.5 mg/kg单次给药与8周期的疗效差异；其次，探索联合治疗策略，特别是与内分泌治疗或免疫检查点抑制剂的协同效应；最后，需建立基于分子分型的生物标志物体系，目前研究显示HER2 3+患者对双特异性抗体响应更佳（73.2% vs 33.3%），但需更大样本验证。

该研究突破在于首次在新辅助场景验证双特异性ADC的可行性，其76.9%的高pCR率不仅超越现有标准方案，更在特定亚组（HR阴性、HER2 3+）达到78.3%的缓解率。这种高效性可能源于双特异性抗体对HER2变构调节的阻断，以及拓扑异构酶I抑制剂在微环境中的靶向释放特性。安全性数据表明，尽管存在肝毒性（ALT升高发生率达65.4%），但通过标准化处理流程可将严重事件发生率控制在1%以下，这为未来临床推广提供了重要参考。

在转化医学层面，研究团队已设计Ⅲ期临床试验方案，拟纳入300例患者，比较TQB2102单药与标准化疗联合双抗方案的有效性和安全性。这一进阶研究将重点验证双特异性ADC在新辅助治疗中的临床优势，特别是对比T-DXd的Ⅲ期数据（NCT05113251）。同时，基于本研究发现，未来可能需要重新评估HER2低表达患者的治疗策略，目前该亚组在双特异性ADC中表现优于传统单特异性抗体。

总结来看，TQB2102作为新一代双特异性ADC，在新辅助治疗中展现出独特的治疗优势。其高缓解率（76.9%最大值）与可控的安全性（3级以上事件<31%）构成平衡治疗体系。研究证实双特异性机制在克服耐药性和增强疗效方面具有理论优势，而8周期6.0 mg/kg方案可能成为后续Ⅲ期试验的标准剂量。这为HER2阳性乳腺癌的精准治疗提供了新方向，尤其是对传统方案耐药或低表达患者的潜在治疗价值值得深入探索。