可切除胰腺癌的全面基因组分析：越早进行越好吗？

《JCO Oncology Practice》：Comprehensive Genomic Profiling for Resectable Pancreatic Cancer: The Earlier the Better?

胰腺癌术后基因组检测（CGP）可提前获取结果指导复发治疗，并提升靶向疗法可及性，但存在资源消耗大、结果利用率低及医疗信息碎片化等问题。未来靶向药物（如RAS抑制剂）的普及可能使早期CGP成为必要，需优化跨机构结果共享机制。

　　

“滑向球所在的方向。”——这句话据说是NHL冰球巨星韦恩·格雷茨基（Wayne Gretzky）说的

目前普遍认为，所有患有晚期（无法切除或已转移）胰腺癌且适合接受系统治疗的患者都应该对其肿瘤进行全面的基因组分析（CGP）。这一做法已被美国¹和欧洲²的临床指南采纳。通过CGP识别出可能具有临床意义的基因变异（理想情况下包括DNA和RNA的下一代测序）有助于指导靶向治疗的应用，无论是在临床试验中还是临床试验之外，有时甚至有助于选择化疗方案。事实上，有研究证实，根据这些发现采取相应治疗确实能改善患者的生存状况：在胰腺癌行动网络（Pancreatic Cancer Action Network）的“了解你的肿瘤”（Know Your Tumor）项目开展的一项回顾性分析中，接受针对特定基因变异治疗的患者的生存期明显长于仅接受常规治疗的患者³

相比之下，对于早期阶段、已经接受手术切除的患者，关于是否进行CGP的指导相对较少。由于这些信息在术后立即使用并无明显价值——至少目前是这样——因此似乎没有迫切的必要性在患者的诊断活检样本或术后切除组织中立即进行CGP检测。有人可能会认为，考虑到检测成本、资源消耗以及可能永远无法用于临床决策的结果审查工作，这样做并不值得投入时间和精力，同时还会给患者和医护人员带来额外的压力和不确定性。

但是，在更早的阶段进行基因检测是否有其合理性或优势呢？Agritelley等人在这篇评论文章中试图探讨这个问题⁴。在这项回顾性分析中，作者研究了在一家大型三级医疗机构中，超过5年期间接受胰腺癌手术切除患者的CGP使用情况、时机及结果。虽然这项研究并未明确证明CGP能显著提高生存率或其他肿瘤学指标，但确实提出了一些虽不令人意外但发人深省的观点，支持在更早阶段进行基因检测。首先，即使在较短的2年随访期内，大多数患者术后仍出现了疾病复发；这一结果与其他多项临床试验和真实世界数据一致^{5-8。其次，有相当比例（43.2%）的复发患者从未接受过CGP检测，这凸显了临床指南建议执行不力的问题，同时也表明这些患者可能错过了重要的临床机会。第三，如在手术切除前或术后2个月内进行CGP，可以在患者开始治疗前更快获得相关结果；在这一特定队列中，术前与术后接受CGP的患者比例相当。最后，早期进行CGP使患者能够更早获得个性化治疗，甚至在疾病复发时作为首选治疗方案。}

这些研究结果强调了在局部且可能可切除的胰腺癌患者中尽早进行分子检测的合理性。考虑到大多数早期患者未来都需要这些信息，提前规划并准备好CGP结果显然具有实际意义。然而，我们也需认识到这些数据的局限性：目前尚不清楚早期检测是否具有成本效益，更关键的是，它是否真的能改善肿瘤学结果。实际上，在当前的回顾性分析中，仅有不到10%的患者在复发后首次治疗时根据CGP结果选择了相应的治疗方案；此外，这部分患者是否比其他患者预后更好也不明确。这表明，在疾病复发时获得分子数据对临床决策的参考价值有限（至少在当前分析的时间范围内是这样），因为大多数患者通常会直接接受标准化疗。除了CGP可能有助于患者更快进入基于分子特征的临床试验外，识别出可应用FDA批准的靶向治疗靶点的情况较为罕见。

令人乐观的是，这种情况在未来几年内可能会改变。I/II期临床试验中新型RAS抑制剂的高度积极疗效结果（包括多靶点抑制剂^{9和基因型特异性抑制剂10,11）促使多项III期试验顺利进行，这些抑制剂有望成为胰腺癌的标准治疗手段。鉴于约90%的胰腺癌存在RAS基因突变12，与其他现有靶向治疗不同，RAS抑制剂可能适用于大多数患者。因此，如果这些（或其他）靶向治疗最终获得批准，成为晚期胰腺癌的一线治疗选择，那么对所有阶段的胰腺癌患者进行CGP检测将变得必不可少，并且需要尽快获得检测结果。目前已有基于术后肿瘤检测来确定患者适应症的辅助治疗临床试验正在开展13}

Agritelley等人的研究还发现，当手术和系统治疗在不同机构进行时（即医疗流程分散），患者接受CGP检测的概率显著降低。这表明，如果要更常规地在切除术后患者中实施CGP，就必须建立无缝的工作流程、加强结果沟通，并改进不同电子病历系统间的信息共享机制。鉴于当前指南建议患者应在经验丰富的大型医疗机构（通常是三级学术中心）接受胰腺癌手术^{1，患者通常会在一个地方接受手术，然后在离家较近的地方接受后续肿瘤治疗。如果临床实践发展到能在早期阶段对患者进行分子检测，那么检测很可能会由手术所在的治疗团队负责安排。我们深知，由于报告缺失或检测是否完成的不确定性，医疗流程的分散常常带来诸多问题。因此，建立有效的机制，将一个地点获取的CGP结果及时传递给最终负责治疗的肿瘤科医生至关重要。}

对所有接受胰腺癌手术切除的患者进行CGP检测引发了关于资源利用、价值及沉没成本的重要问题。但归根结底，我们需要问自己：这种统一检测策略是否真的对患者有益？如果有益，那么对多少患者有益，效果如何？由于这个问题难以明确量化，我们需要确定在将其纳入日常实践或指南之前需要多少证据支持。当精准医疗方法在指导晚期疾病的一线治疗及早期阶段患者的术前决策中发挥更关键作用时，答案可能会变得显而易见。在此之前，我们仍需依赖像Agritelley等人提供的这些有价值的数据^{4，来进一步论证这种做法的合理性。在多个方面，对接受胰腺癌手术切除的患者尽早进行CGP检测确实是一种明智的选择。}