接受联合免疫检查点抑制剂治疗的罕见癌症患者的预后：有无先前抗PD-1/L1治疗史的情况分析——美国国家癌症研究所/SWOG S1609研究

《JCO Oncology Advances》：Outcomes of Patients With Rare Cancers Treated With Combination Immune Checkpoint Inhibitors With and Without Previous Anti–PD-1/L1 Exposure: National Cancer Institute/SWOG S1609

罕见癌症患者接受抗CTLA-4联合抗PD-1治疗后，无论是否曾使用过抗PD-1/L1药物，临床受益率、无进展生存期和总体生存期均无显著差异，但既往用药者治疗相关不良事件发生率更低。

　　
本研究针对既往接受过抗PD-1/L1免疫检查点抑制剂治疗无效的罕见实体瘤患者，评估了复用抗CTLA-4联合抗PD-1/L1治疗的疗效与安全性。研究纳入来自美国超过1000个医疗机构的729例患者，其中5%（35人）曾接受过抗PD-1/L1单药治疗。治疗方案采用ipilimumab（1 mg/kg每6周一次）联合nivolumab（240 mg每2周一次）静脉输注，覆盖超过50种病理亚型。

研究显示，无论是否具备既往抗PD-1/L1治疗史，临床受益率（CBR）均达到26%。临床受益定义为持续6个月以上的部分缓解或稳定疾病。值得注意的是，既往接受过抗PD-1/L1治疗的患者出现治疗相关不良反应的比例显著降低：任何等级不良反应发生率54%（新组）vs 78%（既往治疗组，P=0.003）；3级以上严重不良反应发生率20%（新组）vs 38%（既往治疗组，P=0.031）。这种安全性差异可能与既往治疗失败患者筛选标准更严格有关，该群体中既往出现3级以上免疫相关不良反应的患者被排除在试验之外。

在生存分析方面，既往接受过抗PD-1/L1治疗的患者并未显示统计学显著的生存优势。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）在两组间无显著差异（PFS HR=1.18，95%CI 0.83-1.68；OS HR=1.11，95%CI 0.76-1.63）。但亚组分析发现，头颈部肿瘤患者（PFS HR=0.66，OS HR=0.54）和肺肿瘤患者（PFS HR=0.51，OS HR=0.49）显示出更优的生存获益，提示可能存在特定病理类型对联合治疗的敏感性差异。

研究背景显示，免疫检查点抑制剂自2011年应用以来，受益人群比例从1.5%激增至2018年的43.6%。然而对于既往治疗失败患者，尤其是罕见肿瘤类型，其联合治疗反应尚不明确。该试验首次在罕见肿瘤群体中系统评估了复用免疫检查点抑制剂的可行性，发现既往暴露于PD-1/L1抑制剂的患者在疗效上未受明显影响。

方法学采用多因素Cox回归模型控制基线特征，包括年龄、性别、PS评分、种族、肿瘤部位等混杂因素。通过Kaplan-Meier曲线和分层分析评估PFS和OS。值得注意的是，研究对既往治疗史的定义较为宽泛，未区分具体药物类型、治疗周期及停药原因，这可能影响结果的准确性。

结果部分显示，既往接受过抗PD-1/L1治疗的患者在疗效上与新治疗组无显著差异。虽然部分亚组（如神经内分泌肿瘤）存在趋势性差异，但均未达到统计学显著性。安全性数据则呈现有趣的反转，既往治疗组出现更严重不良反应的比例较低，可能与该群体筛选标准更严格有关，即已排除那些在首次免疫治疗中出现严重不良反应的患者。

讨论指出，研究未发现既往PD-1/L1治疗史对联合疗效的负面影响，这与部分回顾性研究（如黑色素瘤治疗中联合疗法CBR达29%）形成呼应。但需注意，样本量限制（仅35例既往治疗组）可能影响结论的普适性，特别是无法深入分析不同亚型的差异。此外，研究未纳入治疗间隔、初始治疗反应等关键变量，这些因素可能对二次治疗产生显著影响。

研究局限性包括：1）既往治疗组样本量过小（仅5%），导致亚组分析能力受限；2）未记录具体既往治疗药物及剂量；3）缺乏对治疗周期和停药原因的追踪；4）难以区分PD-L1扩增组与其他组的差异效应。这些缺陷提示未来研究需扩大样本量并完善数据收集。

临床启示方面，该研究为既往接受过免疫治疗失败的患者提供了新的治疗选择依据。数据显示，即使患者曾接受过PD-1/L1抑制剂治疗，仍有可能从CTLA-4联合PD-1抑制剂中获益。这种治疗策略的灵活性可能对罕见肿瘤的个体化治疗具有重要参考价值。

未来研究方向建议：1）建立更精细的既往治疗史登记标准，包括药物类型、剂量、持续时间及失败原因；2）扩大样本量以验证亚组间的差异趋势；3）探索不同免疫检查点组合的长期疗效；4）结合分子分型（如PD-L2表达水平）进行分层分析。这些改进将有助于更精准地预测联合治疗的疗效。

研究意义体现在三个方面：首先，为罕见肿瘤的免疫治疗提供前瞻性数据；其次，挑战了"二次免疫治疗可能无效"的传统认知；最后，为设计新型临床试验方案（允许既往免疫治疗史）提供了依据。特别是安全性方面的发现，提示既往免疫治疗失败可能与特定毒性模式相关，这对优化治疗方案具有重要指导价值。