对老药物的新视角：吡嗪磺胺类药物Schiff碱及其铜(II)配合物的生物活性潜力

《Bioorganic Chemistry》：New perspectives on old drugs: Bioactive potentials of pyridazine sulfa drug Schiff bases and copper(II) complexes

新型磺胺类药物席夫碱及其铜(II)配合物的抗氧化与DNA结合特性研究。通过合成含磺胺药、羟基苯甲酸和吡嗪环的化合物，体外检测显示2a及其铜配合物具有显著的DPPH自由基清除活性（71.04%±0.94%）和DNA荧光淬灭能力（KSV:2.71×10-2 μM-1），分子对接进一步证实其与抗氧化酶和ct-DNA的稳定结合（Eb:-10.61和-5.28 kcal/mol）。研究揭示了药物结构-活性关系及ADME/T性质相关性。

　　

埃米娜·巴格达特利（Emine Bagdatli）|梅莱克·古尔（Melek Gul）

土耳其奥尔杜大学（Ordu University）文理学院化学系，邮编52200，阿尔蒂诺尔杜（Alt?nordu），奥尔杜（Ordu）

摘要

将多种生物活性结构成分整合到单一分子中通常能够提升整体的药理效果。在本研究中，合成了一系列新的吡嗪磺胺类药物Schiff碱及其铜(II)配合物。所有化合物都经过了体外和计算机模拟（in-silico）抗氧化性能及DNA结合能力的测试。通过与ct-DNA的结合实验，利用吸收光谱法和荧光淬灭技术进行了研究。分子对接实验中使用了氧化还原酶、抗氧化酶和DNA作为靶标。化合物2a在体外抗氧化实验（DPPH清除率71.04%±0.94）和DNA结合实验（荧光淬灭常数K_SV为2.71×10^?2 μM^?1）中表现出优异性能，这一结果通过氧化还原酶和抗氧化酶的分子对接模拟得到了验证（能量消耗值分别为?10.61和?5.28 kcal/mol）。化合物Cu(2a)₂在体外抗氧化实验（DPPH清除率62.81%±1.89）和DNA结合实验（荧光淬灭常数K_SV为1.3×10^?2 μM^?1）中同样表现出高效生物活性，分子对接模拟结果也与此一致（能量消耗值分别为?5.23和?5.58 kcal/mol）。此外，还进行了ADME/T（吸收、分布、代谢和排泄）研究，以探讨磺胺类药物1、Schiff碱2a和铜(II)配合物Cu(2a)₂的生物、电子及物理化学性质之间的关联。

引言

磺胺类药物是一类具有重要生物功能的化合物，在众多商业药物中作为基本结构单元或关键组成部分发挥作用。过去几十年里，磺胺类化合物被发现具有多种药理作用，包括抗菌、降糖、利尿、抗癫痫、抗癌、抗原生动物、抗炎和抗逆转录病毒等作用[1,2]。磺胺甲氧吡嗪（Sulfamethoxypyridazine）是一种常见的磺胺类抗生素[3]，可用于治疗痢疾、支气管炎、扁桃体炎、化脓性中耳炎、脑膜炎和尿路感染等多种疾病[4]。

Schiff碱是一类应用广泛的有机化合物，在无机化学、生物化学和分析化学等领域具有广泛用途。其生物活性使其在制药和医疗领域具有重要意义。氮原子（?C=N-）可能与细胞成分的活性中心形成氢键，从而影响细胞正常功能[5][6][7][8][9][10]。由Schiff碱配体形成的金属配合物在工业化学、制药和农业领域备受关注，因为它们在这些领域中具有重要作用。文献中详细描述了过渡金属与Schiff碱配合物的生物活性，这些配合物与微量金属离子形成的螯合物具有治疗潜力[11,12]。铜的生物重要性及其配合物在体外和体内的强生物活性使其成为治疗多种疾病的潜在药物受到越来越多的关注。铜配合物的应用前景包括作为化学核酸酶、酶抑制剂以及抗菌、抗病毒、抗炎和抗癌药物等[13][14][15]。

抗氧化剂对植物和生物体的生存至关重要，它们能保护细胞免受自由基的伤害[16]。自由基和非自由基含氧分子均属于活性氧（ROS）范畴。过量的ROS会导致氧化应激，进而引发细胞损伤甚至死亡。许多退行性疾病，如癌症、心脏病、白内障、帕金森病和阿尔茨海默病，都与自由基损伤有关[16][17][18]。

目前DNA相互作用的研究非常关键，因为所有细胞信息都储存在DNA中[19]。DNA调控着遗传信息在繁殖过程中的传递。这有助于理解各种疾病的发生机制[20]。小分子有机和无机化合物通过与DNA结合，影响转录和复制等生物过程，从而改变、抑制或激活DNA的活性，进而用于疾病的预防和治疗[20,21]。

在基于结构的药物设计中，将多个药理单元结合到单一分子中是开发新治疗候选物的有效方法[22]。基于这一思路，并为了开发新的生物活性化合物，我们合成了新的吡嗪磺胺类药物Schiff碱及其铜(II)配合物。随后对这些化合物的抗氧化性能和DNA结合能力进行了体外和计算机模拟分析。这种双管齐下的方法有助于更全面地评估它们作为抗氧化剂或化疗药物的潜力。据我们所知，本研究在文献中具有独特性，因为它是首次同时使用体外和计算机模拟方法来研究磺胺类药物Schiff碱及其铜(II)配合物的DNA结合特性。

部分内容摘录

一般说明

所用原料、试剂和溶剂均为分析级（纯度98%），购自Sigma-Aldrich、Merck或TCI America，无需进一步纯化。薄层色谱（TLC）使用Merck硅胶60 F254板进行。傅里叶变换红外光谱（FTIR）测量范围为400–4000 cm^?1。核磁共振（¹H NMR）和¹³C NMR-APT（附载质子测试）分析也在相应设备上进行。

合成过程

在催化量的盐酸存在下，磺胺甲氧吡嗪（1）与芳香醛发生缩合反应，生成具有特征颜色的磺胺类药物Schiff碱（2a-c）（方案1）。纯化2a-c并完成结构鉴定后，进一步通过将Schiff碱与乙酸铜一水合物在甲醇存在下回流反应，合成了相应的铜(II)配合物Cu(2a-c)₂（方案2）。

结论

总结来说，我们合成了新的磺胺类药物Schiff碱及其铜(II)配合物，这些化合物在一个分子中同时包含磺胺基团、邻羟基苯环和吡嗪芳香环。通过体外实验检测了这些化合物的DPPH自由基清除能力，发现2a、2c和Cu(2b)₂的清除效果最佳。此外，还进行了体外DNA结合实验（通过吸收光谱和荧光分析），结果证实了这些化合物的DNA结合能力。

作者贡献声明

埃米娜·巴格达特利（Emine Bagdatli）：负责撰写、审稿与编辑、项目管理、方法设计、实验实施及资金筹集、概念构思。 梅莱克·古尔（Melek Gul）：负责撰写、审稿与编辑、方法设计、实验实施及概念构思。

利益冲突声明

作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系：埃米娜·巴格达特利表示获得了奥尔杜大学（Ordu University）的财务支持。若存在其他作者，他们声明没有其他可能影响本文研究结果的财务关系或个人利益。

致谢

作者感谢奥尔杜大学科学研究项目协调部门（ODü-BAP）对本研究的支持（项目编号：A-2328）。同时，也非常感谢Sad?k Alper AKBABA在数据分析和图表制作方面提供的帮助。