干扰素γ（IFN-γ）通过激活红细胞的JAK/STAT通路来增加δ-珠蛋白基因的表达

《Blood》：IFN-γ increases δ-globin gene expression through activation of the JAK/STAT pathway in erythroid cells

研究显示干扰素γ（IFN-γ）可显著增强红细胞前体细胞中δ-珠蛋白基因表达并促进分化，其机制涉及JAK/STAT信号通路及IRF-1与STAT1的转录调控。抑制该通路可阻断δ-珠蛋白表达，提示IFN-γ或为β-地中海贫血等血红蛋白病治疗新策略。

　　

Jianqiong Zhu|Kyung Chin|Jizhong Zou|Wulin Aerbajinai|Wan-Chi Lin|Hongzhen Li|Griffin P. Rodgers

美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所分子与临床血液学部门，贝塞斯达，马里兰州 20892

摘要

镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血是由于β-珠蛋白基因突变或缺失引起的最普遍的遗传性疾病之一，对全球健康和死亡率产生了显著影响。最近，重新激活δ-珠蛋白基因表达被提出作为治疗这些疾病的潜在策略。在本研究中，我们发现IFN-γ和IFN-β能够显著增强红细胞中的δ-珠蛋白表达，并激活JAK/STAT信号通路，其中IFN-γ的效果比IFN-β更显著。在来自CD34⁺前体细胞的红细胞中，IFN-γ不仅增加了δ-珠蛋白的表达，还促进了细胞分化，这一点通过定量PCR、Western blotting、高效液相色谱和流式细胞术得到了验证。通过JAK1/2抑制剂（AZD1840或鲁索替尼）或针对JAK1、JAK2、STAT1和STAT3的siRNA抑制JAK/STAT通路后，HBD-HiBiT敲入HUDEP2细胞中的基础δ-珠蛋白表达及IFN-γ诱导的δ-珠蛋白表达均显著降低。在δ-珠蛋白启动子中删除假定的IRF-1/STAT2结合位点（–265至–242）和相邻的STAT结合位点（–243至–231）会削弱IFN-γ诱导的δ-珠蛋白表达。ChIP实验证实，IFN-γ处理后IRF-1和STAT1的结合增强。我们阐明了特定分子诱导δ-珠蛋白表达的机制，表明IFN-γ可能对SCD患者具有治疗潜力，而筛选能够诱导δ-珠蛋白表达的化合物可能为β-血红蛋白病的治疗提供新的药物策略。