下一代FVIIIa模拟双特异性抗体NXT007：在止血和血栓形成的临床前模型中的评估

《Blood Advances》：Next-generation FVIIIa-mimetic bispecific antibody NXT007: evaluation in preclinical models of hemostasis and thrombosis

NXT007双特异性抗体较emicizumab在凝血因子激活、抗纤溶及止血效率上更具优势，且无促血栓风险，为血友病A治疗提供新方案。

　　

马修·洛克（Matthew Locke）|杰米·阿尔比兹（Jamie Albiez）|尼古拉斯·雷塞弗（Nicolas Receveur）|桑德拉·马尔巴赫（Sandra Marbach）|妮娜·弗雷（Nina Frey）|穆库尔·吉罗特拉（Mukul Girotra）|玛丽埃拉·维森巴赫（Mariella Wyssenbach）|莱拉·贝克蒂奇（Lejla Bektic）|托沃·大卫（Tovo David）

瑞士巴塞尔的F. Hoffmann-La Roche有限公司

摘要

NXT007是一种下一代因子VIIIa模拟的双特异性抗体，目前正处于1/2期临床试验阶段。该抗体通过优化emicizumab的结构开发而成，旨在为A型血友病患者（PwHA）实现止血功能的正常化。本文通过一系列体外和体内的止血及血栓形成临床前模型，直接对比了NXT007与emicizumab的效果。当NXT007和emicizumab被添加到类似HA的（经FVIII中和的）血浆中时，两者均能增加由组织因子（TF）引发的凝血酶生成峰值；其中NXT007的效力更强，其在较低浓度下即可达到峰值效应，并且最大效应也更显著。NXT007和emicizumab都能以剂量依赖的方式延缓纤维蛋白溶解过程，NXT007的抗纤维蛋白溶解作用约为emicizumab的20倍。这两种双特异性抗体均能纠正类似HA的血液的凝血时间和凝血动力学，其中NXT007的效力约为emicizumab的23倍。在用类似HA的血液进行动脉剪切率灌注的胶原/TF涂层流动室中，NXT007和emicizumab均会增加纤维蛋白沉积，但不会增加血小板的粘附；NXT007的最大效应更强，且所需浓度更低。在HA小鼠的尾静脉切断实验中，NXT007在控制出血方面比emicizumab更有效。在氯化铁诱导的颈动脉损伤模型中，当NXT007和emicizumab的血浆浓度约为20-200μg/mL时，两者对最大血流量的减少没有影响，表明它们在该模型中不具备促血栓形成的特性。总体而言，我们的数据支持NXT007的临床评估工作，并表明其有潜力显著提高A型血友病患者的治疗效果。