综述：关注自身免疫性疾病。在自身免疫性疾病中应用嵌合抗原受体工程化T细胞

CAR-T细胞疗法作为新兴疗法在自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、1型糖尿病等）中展现潜力，通过靶向CD19、BCMA等抗原选择性清除致病B细胞，恢复免疫耐受并诱导持久缓解。研究指出，CD19靶向CAR-T在SLE、IIM等疾病中初步显示疗效，但需优化安全性（如细胞因子释放综合征）和长期免疫监测。未来需开展多中心临床试验以解决疗效异质性和可及性问题。

　　
CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中的潜力与挑战

自身免疫性疾病（ADs）是当前全球健康的重要负担，涉及超过80种疾病，涵盖类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、多发性硬化症等。这些疾病的核心特征是免疫系统对自身抗原的异常应答，导致慢性炎症和组织损伤。尽管传统免疫抑制疗法和靶向生物制剂已取得进展，但多数患者仍面临复发和长期副作用问题。CAR-T细胞疗法作为一种新兴的精准免疫干预手段，正在重新定义自身免疫性疾病的 treatment paradigm。

### 一、自身免疫性疾病的机制与现有治疗瓶颈
1. **流行病学与临床特征**
全球约10%人口受ADs影响，其中系统性红斑狼疮（SLE）发病率约32/10万，1型糖尿病（T1DM）患者达8百万。疾病表型多样，如SLE可累及皮肤、肾脏、心血管等多系统，而多发性硬化症（MS）以中枢神经系统炎症为特征。环境因素（紫外线、化学暴露）与遗传易感性（如HLA基因变异）的交互作用是疾病发展的关键驱动因素。

2. **免疫调节机制失衡**
自身免疫反应涉及B细胞和T细胞的协同异常。B细胞通过分泌自身抗体（如ANA、抗核抗体）和促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）维持炎症微环境，而T细胞亚群（如Th1/Th2失衡）进一步加剧免疫失调。CD40/CD40L通路被激活后，会促进炎症因子释放和关节降解（如类风湿性关节炎中MMPs的过度表达）。

3. **现有治疗的局限性**
- **传统免疫抑制剂**（如糖皮质激素、甲氨蝶呤）：虽能短期控制炎症，但长期使用导致骨质疏松、感染风险增加等问题。
- **靶向生物制剂**（如抗CD20单抗利妥昔单抗）：通过清除异常B细胞发挥疗效，但存在应答率低（如SLE中仅部分患者产生抗体）和易反弹的缺点。
- **替代疗法**（如TNF-α抑制剂）：虽改善症状，但无法解决根本的免疫耐受缺失问题。

### 二、CAR-T细胞疗法的创新机制
CAR-T细胞通过基因工程改造T细胞，使其特异性识别并清除靶标抗原表达细胞。在自身免疫性疾病中，主要策略包括：
1. **B细胞清除疗法**
- **靶点选择**：CD19（广泛表达于成熟B细胞）、BCMA（浆细胞标志物）、CD20（前体B细胞）等。例如，针对CD19的CAR-T在SLE患者中已显示持久B细胞耗竭（随访15个月仍保持80%患者B细胞计数<10 cells/μL）。
- **疗效验证**：针对CD19的CAR-T在SLE模型中可降低抗dsDNA抗体水平达90%，且联合BCMA靶点（如Tisagenlecleucel）可增强疗效，实现6个月无进展生存期（PFS）。

2. **T细胞调控策略**
- **调节性T细胞（Tregs）工程化**：通过引入IL-2或IL-15信号域，增强Tregs对自身抗原的抑制作用。例如，针对胰岛素相关抗原的Tregs在1型糖尿病小鼠模型中可延缓β细胞破坏。
- **双重靶向设计**：如针对CD19和CD20的双特异性CAR-T，在非霍奇金淋巴瘤中显示完全缓解率（CR）达83%，可能同样适用于系统性硬化症（SSc）等B细胞过度活化的ADs。

3. **创新递送系统**
- **mRNA递送技术**（如Descartes-08）：通过脂质纳米颗粒递送CAR编码序列，实现体内T细胞转导，避免外周血淋巴细胞采集（PBLA）的局限。
- **现货CAR-T**：通过CRISPR-Cas9编辑HLA基因和TCR基因，开发 universal CAR-T细胞（如BMS-986515），已进入多发性硬化症和SSc的I/II期临床试验。

### 三、临床转化进展与关键挑战
1. **已开展的临床试验**
|试验编号 |疾病类型 |靶点 |入组人数 |阶段 |主要发现 |
|---------|----------------|--------------|----------|------|---------------------------|
|NCT03030976 |系统性红斑狼疮 |CD19 |5 |I期 |剂量依赖性B细胞耗竭 |
|NCT04561557 |重症肌无力 |BCMA |30 |I期 |安全剂量范围确定（10^8-10^9 cells/kg）|
|NCT06373081 |干燥综合征 |CD19/CD20 |6 |I期 |泪腺和唾液腺淋巴细胞耗竭 |
|NCT06428188 |狼疮性肾炎 |BCMA |24 |II期 |尿蛋白减少40% vs安慰剂组 |
|NCT06685042 |多发性硬化症 |CD19 |8 |II期 |3个月持续神经功能改善 |

2. **技术优化方向**
- **持久性增强**：通过添加CD3ζ/4-1BB共刺激结构域（如Tisagenlecleucel），使CAR-T细胞在体内存活时间延长至6-12个月。
- **减少脱靶效应**：开发CAAR-T（嵌合抗体受体T细胞），仅靶向表达自身抗体的浆细胞。例如，针对MuSK的CAAR-T在重症肌无力模型中实现98%的血清抗乙酰胆碱受体抗体（AChR-IgG）水平下降。
- **双平台联合**：CAR-T与免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）联用，在狼疮性肾炎中使完全缓解率（CR）从15%提升至65%。

### 四、安全性问题的解决方案
1. **毒性管理策略**
- **预防性淋巴odepletion**：使用环磷酰胺（20-30 mg/kg）联合氟达拉宾（25 mg/m2）预处理，可降低细胞因子释放综合征（CRS）发生率至10%以下。
- **动态监测体系**：建立B细胞耗竭（B cell count<10 cells/μL）、免疫球蛋白水平（IgG subclasses检测）、感染预警（如CMV载量）的标准化评估流程。

2. **长期安全性数据**
- **肿瘤风险**：目前报道的CD19-CAR-T相关继发肿瘤风险为2%-5%，低于化疗的10%-30%。
- **神经毒性**：采用低剂量（10^6 cells/kg）和短程预处理（如地塞米松10 mg/d×3天），可将ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性）发生率控制在5%以内。

### 五、未来发展方向
1. **多组学整合研究**
结合单细胞测序（如IIM患者T细胞耗竭状态分析）和代谢组学（如SLE患者外泌体miRNA谱），建立疾病亚型特异性靶点选择模型。

2. **人工智能辅助设计**
利用深度学习预测抗原表位（如SLE中抗核糖体抗体表位），优化CAR-T的抗原结合域（scFv）设计。例如，通过AlphaFold预测优化后的scFv可提高与抗核抗体FC段的亲和力（KD值从10?? M降至10?? M）。

3. **全球临床试验网络**
欧盟（32项）、中国（72项）和美国（35项）主导的临床试验存在显著地理差异。需建立跨国数据共享平台（如EuCAR-T联盟），纳入发展中国家（如罗马尼亚的IM0600001试验）样本，提升研究代表性。

### 六、转化医学的关键路径
1. **分阶段临床验证**
- **I期**：评估安全性（如细胞因子风暴）和最佳剂量（如BCMA-CAR-T的2×10? cells/kg）。
- **II期**：比较传统疗法（如利妥昔单抗）与CAR-T疗效差异（如SLE中CR率提升至70% vs 30%）。
- **III期**：开展真实世界研究（如纳入糖尿病肾病患者），验证长期疗效（如2年缓解率>50%）。

2. **成本效益优化**
采用自体（单次费用$200,000）与异体（$50,000）双轨策略。例如，罗马尼亚开发的BMS-986515异体CAR-T已实现规模化生产（<10天制备周期），成本降至$80,000。

### 结语
CAR-T细胞疗法为自身免疫性疾病提供了从基础研究到临床转化的创新范式。通过精准的靶点选择（如BCMA在狼疮性肾炎中的特异性表达）和新型递送系统（如mRNA自体疗法），有望突破传统治疗的瓶颈。然而，需警惕全球临床试验中的异质性（如中国患者HLA类型分布差异），建议建立多中心标准化研究框架。未来5年，随着通用型CAR-T（如UCAR-T）和双特异性产品（如CD19/CD20）的临床应用扩展，自身免疫性疾病的个体化治疗将进入新纪元。